ВПЛИВ ПРОФІЛАКТИЧНОГО ЛІКУВАННЯ ВАГІТНИХ ІЗ ПІДВИЩЕНИМ РИЗИКОМ ПРЕЕКЛАМПСІЇ НА НАЯВНИЙ ДИСБАЛАНС ПРО- ТА ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЦИТОКІНІВ, АКТИВНІСТЬ INOS ТА АРГІНАЗИ
DOI:
https://doi.org/10.24061/2413-4260.XV.1.55.2025.10Ключові слова:
прозапальні цитокіни; протизапальні цитокіни; NO-синтаза; аргіназа; метформін; вітамін D3; кверцетин.Анотація
Частота вагітностей, що перебігають з прееклампсією, становить 5-10%, як причина материнської смертності вони займають 3-4 місце. У разі наявності цитокінового дисбалансу із переважанням продукції прозапальних цитокінів формується системна ендотеліальна дисфункція, при якій неповноцінна інвазія трофобласту в спіральні артерії матки сприяє виникненню різноманітних гестаційних ускладнень.
Мета і завдання дослідження: вивчити рівень про- і протизапальних цитокінів та активності індуцибельної NO-синтази і аргінази в слизі цервікального каналу у вагітних із підвищеним ризиком виникнення прееклампсії; оцінити ефективність застосованого лікування у збалансуванні цитокінової рівноваги та нормалізації обміну оксиду азоту.
Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставленої мети були обстежені 110 вагітних, з яких 28 жінок склали контрольну групу (КГ) (здорові вагітні); 82 жінки - основну групу (ОГ) (це були жінки групи підвищеного ризику прееклампсії за анамнестичними факторами та із зменшенням току крові в спіральних артеріях матки, які кровопостачають плаценту, в 18-20 +6 тижнів вагітності). Серед вагітних основної групи 33 не отримували удосконалену вторинну профілактику прееклампсії (ОГ-І), а 49 вагітних (ОГ-ІІ)- приймали метформін, вітамін D3 та кверцетин з повідоном. Забір цервікального слизу виконувався стерильною щіточкою, яку поміщали в 2 мл 0,2М трис-буферного розчину (pH=7,4) і зберігали в замороженому вигляді. Вміст про- та протизапальних цитокінів (INF-γ,TNF-α, IL-10) досліджували з використанням відповідних стандартних комерційних наборів реагентів згідно з інструкціями виробника. Активність індуцибельної NO-синтази в слизі цервікального каналу визначали, віднімаючи показники активності конститутивних ізоформ (cNOS) із загальної активності NO-синтази. Активність аргінази визначали за різницею концентрацій L-орнітину до і після інкубації при t=37,0°С. Отримані показники виражали в мкмоль/хв./на 1г білка цервікального слизу. Дослідження проведено із дотриманням положень про права людини та біомедицину. Обробку результатів дослідження проводили методами математичної статистики з розрахунком середніх вибіркових значень (М), дисперсії (σ) та помилок середніх значень (m), оцінкою критерію Ст’юдента за допомогою статистичної програми «STATISTICA» («StatSoft Inc.», США). Стаття є фрагментом ініціативної НДР кафедри акушерства та гінекології №2 Полтавського державного медичного університету «Оптимізація підходів до ведення вагітності у жінок груп високого ризику по виникненню акушерської та перинатальної патології» (№ держреєстрації 0122U201228, термін виконання 2022-2027рр.).
Результати та їх обговорення. У вагітних з групи підвищеного ризику виникнення прееклампсії, які не отримували профілактичного лікування (ОГ-І), виявлено збільшення вмісту прозапальних цитокінів у цервікальному слизі; рівень же протизапального цитокіну IL-10 в ОГ-І достовірно знижувався. Активність іNOS в цервікальному слизі в ОГ-І значно зросла, тоді як активність аргінази порівняно з контролем достовірно знижувався. Виявлені достовірні кореляції між активністю іNOS, з одного боку, і рівнем в цервікальному слизі TNF-α (r=0,77; Р0,001) та IFN-γ (r=0,55;Р0,01), з другого боку. Знайдена позитивна кореляція між зниженням рівня IL-10 та падінням активності аргінази в цервікальному слизі (r=0,56; Р0,02), а також негативна кореляція між збільшенням активності іNOS та зменшенням активності аргінази (r=-0,43; Р0,05). У жінок ОГ-ІІ, які прийняли курс профілактичного лікування, порівняно з ОГ-І, відбулося зменшення рівнів прозапальних цитокінів в цервікальному слизі: IFN-γ в 1,2 рази, TNF-α –в 1,8 рази. Вміст протизапального цитокіну IL-10 при цьому достовірно зростав (в 1,5рази). Застосування профілактичної терапії знизило активність іNOS в цервікальному слизі в 1,9 рази, а активність аргінази зросла в 1,6 рази. Клінічно профілактичне лікування дозволило знизити частоту виникнення прееклампсії в півтора рази і та 1,8 рази зменшити перинатальну смертність.
Висновки: У жінок групи підвищеного ризику виникнення прееклампсії, які не отримували профілактичного лікування, в 28-34 тижні вагітності виявлено зростання у цервікальному слизі рівнів прозапальних цитокінів IFN-γ та TNF-α при зниженні концентрації протизапального цитокіну IL-10; відзначалося підвищення активності іNOS при зниженні активності аргінази. У жінок ОГ-ІІ, які прийняли курс профілактичного лікування, було виявлено зменшення концентрації прозапальних цитокінів в цервікальному слизі, а вміст протизапального цитокіну IL-10 достовірно зростав; констатовано зниження активності іNOS в цервікальному слизі при збільшенні активності аргінази. Клінічно профілактичне лікування дозволило знизити частоту виникнення прееклампсії в півтора рази і в 1,8 рази зменшити перинатальну смертність.
Посилання
Hypertension in pregnancy: diagnosis and management NICE guideline [Internet]. National Institute for Health and Care Excellence; 2019 [updated 2023 April 17; cited 2023 Sep 10]. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng133
Lakhno IV. Modern possibilities of predicting and preventing preeclampsia [Suchasni mozhlyvosti prohnozuvannya ta profilaktyky preeklampsiyi. Medychnyi aspekty zdorov’ya zhinky]. Medical Aspects of Women's Health. 2021;137(2):17-19. Dostupno: https://mazg.com.ua/ua/archive/2021/2%28137%29/pages-17-19/suchasni-mozhlivosti-prognozuvannya-ta-profilaktiki-preeklampsiyi (in Ukrainian)
Monari F, Menichini D, Pignatti L, Basile L, Facchinetti F, Neri I. Effect of L-arginine supplementation in pregnant women with chronic hypertension and previous placenta vascular disorders receiving Aspirin prophylaxis: a randomized control trial. Minerva Obstet Gynecol. 2021;73(6):782-9. DOI: http://doi.org/10.23736/S2724-606X.21.04827-2 PMID: 33978350.
Konkov DG, Piskun AO, Taran OA, Kostur GV. Specialties of hystomorphometrical changes in placenta of women with early and late preeclampsia. Wiad Lek. 2020;73(1):151-5. PMID: 32124826.
Barrientos G, Pussetto M, Rose M, Staff AC, Blois SM, Toblli JE. Defective trophoblast invasion underlies fetal growth restriction and preeclampsia-like symptoms in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat. Mol Hum Reprod. 2017;23(7):509-19. DOI: http://doi.org/10.1093/molehr/gax024 PMID: 28402512.
Likhachov V, Taranovska O. Changes in cytokine balance in pregnant women with chronic endometritis in the past medical history and their role in the development of preeclampsia. Neonatology, Surgery and Perinatal Medicine. 2023;13(4):111-6. DOI: http://doi.org/10.24061/2413-4260.XIII.4.50.2023.16
Likhachov V, Vashchenko V, Taranovska O, Dobrovolska L, Makarov О. Changes in cell-mediated and humoral immunity indices and levels of pro- and anti-inflammatory cytokines in cervical mucus in pregnant women of high risk for preeclampsia. World of Medicine and Biolodgy. 2021.2 (76):79-83. DOI: http://doi.org/10.26724/2079-8334-2021-2-76-79-83
Alijotas-Reig J, Llurba E, Gris JM. Potentiating maternal immune tolerance in pregnancy: a new challenging role for regulatory T cells. Placenta. 2014; 35(4):241-8. DOI:http://doi.org/10.1016/j.placenta.2014.02.004 PMID: 24581729.
Alijotas-Reig J, Esteve-Valverde E, Ferrer-Oliveras R, Llurba E, Gris JM. Tumor Necrosis Factor-Alpha and Pregnancy: Focus on Biologics. An Updated and Comprehensive Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2017;53(1):40-53. DOI: http://doi.org/10.1007/s12016-016-8596-x PMID: 28054230.
Kaislasuo J, Simpson S, Petersen JF, Peng G, Aldo P, Lokkegaard E, et al. IL-10 to TNFα ratios throughout early first trimester can discriminate healthy pregnancies from pregnancy losses. Am J Reprod Immunol. 2020;83(1):e13195. DOI: http://doi.org/10.1111/aji.13195 PMID: 31585488; PMCID: PMC8295882.
Akimov OY. Functioning of nitric oxide cycle in gastric mucosa of rats under excessive combined intake of sodium nitrate and fluoride. Ukr. Biochem. J. 2016;88(6):70-75. DOI: http://doi.org/10.15407/ubj88.06.070
Pinto-Souza CC, Coeli-Lacchini F, Luizon MR, Cavalli RC, Lacchini R, Sandrim VC. Effects of arginase genetic polymorphisms on nitric oxide formation in healthy pregnancy and in preeclampsia. Nitric Oxide. 2021;109-110:20-5. DOI: http://doi.org/10.1016/j.niox.2021.02.003 PMID: 33676021.
Skrypnyk I, Maslova G, Lymanets T, Gusachenko I. L-arginine is an effective medication for prevention of endothelial dysfunction, a predictor of anthracycline cardiotoxicity in patients with acute leukemia. Exp Oncol. 2017;39(4):308-11. PMID: 29284775.
Xu L, Wang X, Wang C, Li W, Liu H. L-arginine supplementation improved neonatal outcomes in pregnancies with hypertensive disorder or intrauterine growth restriction: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr. 2022;41(7):1512-22. DOI: http://doi.org/10.1016/j.clnu.2022.05.014 PMID: 35667267.
Shynkevych VI, Kolomiiets SV, Kaidashev IP. Effects of l-arginine and l-ornithine supplementations on the treatment of chronic periodontitis: A preliminary randomized short-term clinical trial. Heliyon. 2021 Nov 9;7(11):e08353. DOI: http://doi.org/10.1016/j.heliyon.2021.e08353 PMID: 34816043; PMCID: PMC8593455.
Eddy AC, Howell JA, Chapman H, Taylor E, Mahdi F, George EM, et al. Biopolymer-delivered, maternally sequestered NF-κB (Nuclear Factor-κB) inhibitory peptide for treatment of preeclampsia. Hypertension. 2020;75(1):193-201. DOI: http://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13368 PMID: 31786977; PMCID: PMC7008946.
Brownfoot FC, Hastie R, Hannan NJ, Cannon P, Nguyen TV, Tuohey L, et al. Combining metformin and sulfasalazine additively reduces the secretion of antiangiogenic factors from the placenta: Implications for the treatment of preeclampsia. Placenta. 2020; 95:78-83. DOI: http://doi.org/10.1016/j.placenta.2020.04.010 PMID: 32452405.
Tong S, Kaitu’u-Lino TJ, Hastie R, Brownfoot F, Cluver C, Hannan N, et al. Pravastatin, proton-pump inhibitors, metformin, micronutrients, and biologics: new horizons for the prevention or treatment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(2S):1157-70. DOI: http://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.09.014 PMID: 32946849.
Aguilar-Cordero MJ, Lasserrot-Cuadrado A, Mur-Villar N, Leon-Rios XA, Rivero-Blanco T, Perez-Castillo IM. Vitamin D, preeclampsia and prematurity: A systematic review and meta-analysis of observational and interventional studies. Midwifery. 2020; 87:102707. DOI: http://doi.org/10.1016/j.midw.2020.102707 PMID: 32438283.
Mansur JL, Oliveri B, Giacoia E, Fusaro D, Costanzo PR. Vitamin D: Before, during and after Pregnancy: Effect on Neonates and Children. Nutrients. 2022;14(9):1900. DOI: http://doi.org/10.3390/nu14091900 PMID: 35565867; PMCID: PMC9105305.
Wang H, Zhang F, Li B, Fu M, Shan X, Ma Y. Three-stage pattern of rapid increase, plateau, and subsequent decline in vitamin D concentration during pregnancy among Chinese women: a large-scale survey. Front Nutr. 2023;10:1238389. DOI: http://doi.org/10.3389/fnut.2023.1238389 PMID: 37908304; PMCID: PMC10613652.
Liang S, Cai J, Li Y, Yang R. 1,25 Dihydroxy Vitamin D3 induces macrophage polarization to M2 by upregulating T cell Ig mucin 3 expression. Mol Med Rep. 2019;19(5):3707-13. DOI: http://doi.org/10.3892/mmr.2019.10047 PMID: 30896850; PMCID: PMC6472136.
Evans KN, Nguyen L, Chan J, Innes BA, Bulmer JN, Kilby MD, Hewison M. Effects of 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on cytokine production by human decidual cells. Biol Reprod. 2006;75(6):816-22. DOI: http://doi.org/10.1095/biolreprod.106.054056 PMID: 16957024.
Chekalina NI, Kazakov YM, Mamontova TV, Vesnina LE, Kaidashev IP. Resveratrol more effectively than quercetin reduces endothelium degeneration and level of necrosis factor α in patients with coronary artery disease. Wiad Lek. 2016;69(3 pt 2):475-9. PMID: 28478409.
Akimov OE, Kostenko VO, vynakhidnyky; Vyschyi derzhavnyi navchal'nyi zaklad Ukrainy "Ukrains'ka medychna stomatolohichna akademiia", patentovlasnyk. Sposib vyznachennia zahal'noi arhinaznoi aktyvnosti v homohenati m'iakykh tkanyn. Patent na korysnu model' № 111874. 2016 Lys 25. (In Ukrainian)
Azizieh FY, Raghupathy R. IL-10 and pregnancy complications. Clin Exp Obstet Gynecol. 2017;44(2):252-258. PMID: 29746033.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
Критерії авторського права, форми участі та авторства
Кожен автор повинен був взяти участь в роботі, щоб взяти на себе відповідальність за відповідні частини змісту статті. Один або кілька авторів повинні нести відповідальність в цілому за поданий для публікації матеріал - від моменту подачі до публікації статті. Авторитарний кредит повинен грунтуватися на наступному:
- істотність частини вклада в концепцію і дизайн, отри-мання даних або в аналіз і інтерпретацію результатів дослідження;
- написання статті або критичний розгляд важливості її інтелектуального змісту;
- остаточне твердження версії статті для публікації.
Автори також повинні підтвердити, що рукопис є дійсним викладенням матеріалів роботи і що ні цей рукопис, ні інші, які мають по суті аналогічний контент під їх авторством, не були опубліковані та не розглядаються для публікації в інших виданнях.
Автори рукописів, що повідомляють вихідні дані або систематичні огляди, повинні надавати доступ до заяви даних щонайменше від одного автора, частіше основного. Якщо потрібно, автори повинні бути готові надати дані і повинні бути готові в повній мірі співпрацювати в отриманні та наданні даних, на підставі яких проводиться оцінка та рецензування рукописи редактором / членами редколегії журналу.
Роль відповідального учасника.
Основний автор (або призначений відповідальний автор) буде виступати від імені всіх співавторів статті в якості основного кореспондента при листуванні з редакцією під час процесу її подання та розгляду. Якщо рукопис буде прийнята, відповідальний автор перегляне відредагований машинописний текст і зауваження рецензентів, прийме остаточне рішення щодо корекції і можливості публікації представленої рукописи в засобах масової інформації, федеральних агентствах і базах даних. Він також буде ідентифікований як відповідальний автор в опублікованій статті. Відповідальний автор несе відповідальність за подтверждленіе остаточного варіанта рукопису. Відповідальний автор несе також відповідальність за те, щоб інформація про конфлікти інтересів, була точною, актуальною і відповідала даним, наданим кожним співавтором.Відповідальний автор повинен підписати форму авторства, що підтверджує, що всі особи, які внесли істотний внесок, ідентифіковані як автори і що отримано письмовий дозвіл від кожного учасника щодо публікації представленої рукописи.
