ФАКТОРИ РИЗИКУ ТА КЛІНІЧНІ КОРЕЛЯЦІЇ TGF-Β1 В СЕЧІ У ДІТЕЙ З ЮВЕНІЛЬНИМ ІДІОПАТИЧНИМ АРТРИТОМ ТА РАННІМ ФІБРОЗОМ НИРОК

Анотація

Вступ. Перебіг ювенільного ідіопатичного артриту (ЮІА) пов’язаний із тривалим запальним процесом та застосуванням
нестероїдних протизапальних засобів, які потенційно можуть спричинити нефротоксичний ефект з фібротичним ураженням нирок у хворих на ЮІА. Незалежно від етіології суглобового ушкодження тривале запалення сприяє прогресуванню фіброзу, а фіброз нирок є кінцевою загальною стадією хронічної хвороби нирок (ХХН). Біопсія нирки, яка є інвазивним і ризикованим методом і не використовується регулярно вважається єдиним клінічним інструментом для виявлення фіброзу. Разом з тим, за останнє десятиліття було досягнуто певного прогресу в пошуку мінімально інвазивних біомаркерів раннього фіброзу нирок, причому ключова роль у прогресуванні фіброзу нирок відводиться трансформуючому фактору росту-β1 (TGF-β1), однак не відоме значення TGF-β1 у дітей, хворих на ЮІА.
Мета дослідження – визначити взаємозв’язок рівня TGF-β1 у сечі, як маркеру раннього фіброзу нирок у дітей, хворих на
ЮІА, залежно від клінічного перебігу захворювання, особливостей коморбідних факторів та схеми лікування.
Матеріал і методи дослідження. Обстежено 80 дітей з ЮІА. Рівень TGF-β1 у сечі визначали за допомогою набору TGF-β1
ELISA (DRG International, Inc., Німеччина, EIA-1864) відповідно до інструкцій виробника. Для всіх пацієнтів отримано інформовану згоду. Дослідження має позитивний висновок комісії з питань біомедичної етики Дніпровського державного медичного університету (протокол засідання комісії № 12 від 19.12.2023 року), яка постановила, що
наукове дослідження вважати таким, що відповідає загальноприйнятим нормам моралі, вимогам дотримання прав, інтересів та особистої достойності учасників дослідження, біоетичним нормам роботи з хворими дитячого віку. Ризик для суб’єктів дослідження під час виконання роботи відсутній. Законних представників дітей, яких залучено до дослідження, інформують про всі аспекти, пов’язані з метою, задачами, методиками та очікуваною користю дослідження. Лабораторні та інструментальні методи дослідження є загальноприйнятими, препарати, що будуть використані, дозволені до застосування. Експерименти на людині не проводилися. Використовувалися методи варіаційної статистики. Статистичний аналіз виконували за допомогою програмного пакету STATISTICA 6.1® (StatSoftInc., серійний № АGAR909E415822FA). Робота виконана в рамках науково- дослідницької роботи кафедри пропедевтики дитячих хвороб та педіатрії 2 Дніпровського державного медичного університету «Розробка критеріїв ранньої діагностики та прогнозування коморбідного ураження нирок у дітей з соматичними та інфекційними захворюваннями» (державний реєстраційний № 0119U100836, термін виконання 01.2019-12.2023 рік).
Результати дослідження. Середній вміст TGF-β1 у нашому дослідженні становив 20,26±16,34 (14,02; 12,5-17,98) пг/мл.
Поліартрит майже в чотири рази збільшив шанси підвищення рівня TGF-β1. Стандартизованих нормативних даних щодо рівня TGF-β1 у сечі у дітей на даний момент відсутні, ми сформували вибірку пацієнтів, які мали рівень TGF-β1 не нижче верхнього квартиля досліджуваного нами варіаційного ряду (17,98 пг/мл) і провели порівняльний аналіз із вибіркою пацієнтів із рівнем TGF-β1<17,98 пг/мл. Переважна більшість дітей із підвищення TGF-β1 хворіли на поліартрит (80,0 %) – у півтора рази частіше, ніж із відносно нормальною концентрацією TGF-β1, p<0,04.
Якщо активна стадія захворювання тривала щонайменше 4 роки, шанси на підвищення TGF-β1 зростали більш ніж у шість разів. Тенденцію значного нефротоксичного ефекту тривалого активного ЮІА підтверджено результатами кореляційного аналізу, згідно з якими, в цілому, тривалість активного ЮІА безпосередньо пов’язана зі збільшенням TGF-β1 (ρ=0,38, p<0,001), а тривалість ремісії та загальна тривалість ЮІА достовірно не корелювали з нею (відповідно ρ= –0,19 та ρ=0,18, p>0,05).

Встановлено пряму залежність підвищення рівня TGF-β1 у сечі від клінічних проявів поліартриту та тривалості активної стадії ЮІА. Ці клінічні ознаки у дітей з ЮІА можна розглядати як фактори ризику розвитку раннього фіброзу нирок. На тлі підвищення TGF-β1 у 95 % випадків виявлено знижену розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) за формулою Hoek (<90 мл/хв./1,73 м2), тобто оцінки функціонального стану нирок, отримані за двома різними методи були цілком однозначними. У вибірці з TGF-β1<17,98 пг/мл – 22,76 % дітей отримували імунобіологічну терапію, тоді як у вибірці з підвищення TGF-β1 – лише 14,76 %. Імунобіологічна терапія знизила ризик підвищення цього сечового маркера в 5,5 разів. 
Висновки. Підвищений рівень біомаркеру TGF-β1 виявлено у 25 % дітей з ЮІА. Встановлена асоціація раннього фіброзу
нирок з тривалістю активної стадії ЮІА≥4 років, підвищенням ШОЕ, поліартритом, артеріальною гіпертензією, карієсом зубів. Чоловіча стать значуще знижує ризик раннього фіброзу нирок – практично в такому же ступені, як цей ризик підвищують АГ і тривала активна стадія ЮІА. Підвищений рівень TGF-β1 в сечі асоціюється зі зниженою рШКФ та відмічається практично у всіх дітей із рШКФ<90 мл/хв./1,73 м2, що підтверджує значення раннього фіброзу нирок в розвитку ниркової дисфункції.