СИНДРОМ ІМУНОДИСРЕГУЛЯЦІЇ, ПОЛІЕНДОКРИНОПАТІЇ ТА ЕНЕТЕРОПАТІЇ, ПОВ'ЯЗАНИЙ З Х-ХРОМОСОМОЮ (ІРЕХ – СИНДРОМ): ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ ТА ВЛАСНЕ КЛІНІЧНЕ СПОСТЕРЕЖЕННЯ
DOI:
https://doi.org/10.24061/2413-4260.XVI.1.59.2026.35Ключові слова:
IPEX-синдром; діарея; дерматит, нефротичний синдром; діти раннього віку; кореляція генотип–фенотипАнотація
Імунна дисрегуляція, поліендокринопатія та ентеропатія, пов’язані з Х-хромосомою (IPEX-синдром), - це рідкісне моногенне захворювання, що характеризується мультисистемним аутоімунним ураженням органів і тканин та виникає внаслідок мутацій із втратою функції в гені FOXP3, який кодує транскрипційний фактор forkhead box P3, необхідний для розвитку, диференціації та підтримки CD4⁺ регуляторних T-клітин (Treg).
На сьогодні у світі описано 383 пацієнти з IPEX-синдромом, а його поширеність становить менше ніж 1 випадок на 1 000 000 населення. У представленій статті наведено огляд літератури та опис власного клінічного спостереження 15-місячної дитини, госпіталізованої до відділення інтенсивної терапії з приводу рефрактерної діареї, що виникла з 5-го дня життя, та нефротичного синдрому, перебіг яких залишався резистентним до симптоматичного лікування. За результатами молекулярно-генетичного дослідження підтверджено діагноз IPEX-синдрому з виявленням патогенного варіанта FOXP3 (c.816+7G>C). Унікальна варіабельність ураження органів та термінів клінічної маніфестації у дитини є показовою, особливо з огляду на моноалельну експресію гена FOXP3 у чоловіків. У статті також підкреслюється широкий спектр кореляцій між генотипом і фенотипом при IPEX-синдромі. Представлений клінічний випадок є другим задокументованим випадком IPEX-синдрому в Україні. Наведений огляд літератури також висвітлює актуальні проблеми діагностики та лікування цього рідкісного генетичного захворювання.
Висновки. Випадок демонструє клінічну гетерогенність синдрому IPEX та складні генотип–фенотипові зв’язки. Результати підкреслюють потребу подальших досліджень для покращення діагностики та лікування.
Посилання
Mailer RK. IPEX as a Consequence of Alternatively Spliced FOXP3. Front Pediatr. 2020;8:594375. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2020.594375
| 
Bousfiha A, Moundir A, Tangye SG, Picard C, Jeddane L, Al-Herz W, et al. The 2022 update of IUIS phenotypical classification for human inborn errors of immunity. J Clin Immunol. 2022;42(7):1508–20. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-022-01352-z
|
Bekis Bozkurt H, Bayram Catak F, Sahin A, Yalcin Gungoren E, Gemici Karaarslan B, Yakici N, et al. Diverse Clinical and Immunological Profiles in Patients with IPEX Syndrome: a Multicenter Analysis from Turkey. J Clin Immunol. 2024;45(1):9. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-024-01791-w
|
Lorenzini T, Malmström L, Sabet O, Milanesi S, Tintor D, Walser S, et al. Case report: anti-IL-6 autoantibodies in a patient with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Front Immunol. 2025;16:1660161. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1660161
|
Bacchetta R, Barzaghi F, Roncarolo MG. From IPEX syndrome to FOXP3 mutation: a lesson on immune dysregulation. Ann N Y Acad Sci. 2018;1417(1):5-22. DOI: https://doi.org/10.1111/nyas.13011
|
Sato Y, Liu J, Lee E, Perriman R, Roncarolo MG, Bacchetta R.Co-Expression of FOXP3FL and FOXP3Δ2 Isoforms Is Required for Optimal Treg-Like Cell Phenotypes and Suppressive Function. Front Immunol. 2021;12:752394. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.752394
|
Song-Guo Zheng, editors. T Regulatory Cells in Human Health and Diseases. 1th ed. Singapore: Springer; 2021;1278. 302p. Chapter 10. Liu Y, Tran DQ, Lindsey JW, Rhoads JM. The association of gut microbiota and treg dysfunction in autoimmune diseases. Adv Exp Med Biol.191-203. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-15-6407-9_10
|
Doğruel D, Gürbüz F, Turan İ, Altıntaş DU, Yılmaz M, Yüksel B. Unusual and early onset IPEX syndrome: a case report. Turk J Pediatr. 2019;61(4):580–4. DOI: https://doi.org/10.24953/turkjped.2019.04.015
|
Savova R, Arshinkova M, Houghton J, Konstantinova M, Gaydarova M, Georgieva E, et al. Clinical case of immune dysregulation, polyendocrinopaty, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome with severe immune deficiency and late onset of endocrinopathy and enteropathy. Case Rep Med. 2014;2014:564926. 5p. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/564926
|
Yamauchi T, Takasawa K, Kamiya T, Kirino S, Gau M, Inoue K, et al. Hematopoietic stem cell transplantation recovers insulin deficiency in type 1 diabetes mellitus associated with IPEX syndrome. Pediatr Diabetes. 2019;20(7):1035–40. DOI:https://doi.org/10.1111/pedi.12895
|
Magg T, Wiebking V, Conca R, Krebs S, Arens S, Schmid I, et al. IPEX due to an exon 7 skipping FOXP3 mutation with autoimmune diabetes mellitus cured by selective TReg cell engraftment. Clin Immunol. 2018;191:52-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2018.03.008
|
Chamseddine S, M Harris E, Chou J. T follicular helper cells in primary immune regulatory disorders. J Allergy Clin Immunol. 2025;156(6):1465-76. DOI: 10.1016/j.jaci.2025.06.005. PMID: 40553897; PMCID: PMC12351493
|
Su N, Chen C, Zhou X, Ma GD, Chen RL, Tian C. Early-onset refractory diarrhea due to immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome associated with a novel mutation in the FOXP3 gene: A case report. World J Clin Cases. 2020;8(10):1988-94. DOI: https://doi.org/10.12998/wjcc.v8.i10.1988
|
Malhis L, AbdalSalam Z, Njoum Y, Abdelhaq A, Sharaf M. A case report of IPEX syndrome in Palestine: detailed family identification and breadth of disorders with the same defect. Front Pediatr. 2024;12:1438816. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2024.1438816
|
Weinstein KN, Domeier PP, Ziegler SF. A splice of life: the discovery, function, and clinical implications of FOXP3 isoforms in autoimmune disease. Int Immunol. 2025;37(2):83-90. DOI: https://doi.org/10.1093/intimm/dxae049
|
Park JH, Lee KH, Jeon B, Ochs, HD, Lee JS, Gee HY, et al. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome: A systematic review. Autoimmun Rev. 2020;19(6):102526. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2019.00020
|
Seghezzo S, Bleesing JJ, Kucuk ZY Persistent Enteropathy in a Toddler with a Novel FOXP3 Mutation and Normal FOXP3 Protein Expression. J Pediatr. 2017;186:183-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.03.051
|
Ruemmele FM, Moes N, de Serre NP, Rieux-Laucat F, Goulet O. Clinical and molecular aspects of autoimmune enteropathy and immune dysregulation, polyendocrinopathy autoimmune enteropathy X-linked syndrome. Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(6):742-8. DOI: https://doi.org/10.1136/jmg.39.8.537
|
Horikawa Y, Hosomichi K, Yabe D. Monogenic diabetes. Diabetol Int. 2024;15(4):679-87. DOI: https://doi.org/10.1007/s13340-024-00698-6
|
Szczawińska-Popłonyk A. Atopic dermatitis in inborn errors of immunity: at the interface of immunodeficiency and immune dysregulation. Immunol Res. 2025;73(1):147. DOI: https://doi.org/10.1007/s12026-025-09708-4
|
Gentile M, Miano M, Terranova P, Giardino S, Faraci M, Pierri F, et al. Case Report: Atypical Manifestations Associated With FOXP3 Mutations. The "Fil Rouge" of Treg Between IPEX Features and Other Clinical Entities? Front Immunol. 2022;13:854749. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.854749
|
Miller P, Lei L, Charu V, Higgins J, Troxell M, Kambham N. Clinicopathologic features of non-lupus membranous nephropathy in a pediatric population. Pediatr Nephrol. 2022;37(12):3127-37. DOI: https://doi.org/10.1007/s00467-022-05503-7
|
Gambineri E, Ciullini Mannurita S, Hagin D, Vignoli M, Anover-Sombke S, DeBoer S, et al. Clinical, immunological, and molecular heterogeneity of 173 patients with the phenotype of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Front Immunol. 2018;9:2411. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02411
|
Huang G, Liu F, Yu L, Wang J, Chen J, Mao J. Pediatric membranous nephropathy: In the novel antigens era. Front Immunol. 2022;13:962502. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.962502
|
Hou AN, Wang Y, Pan YQ. A case report of IPEX syndrome with neonatal diabetes mellitus and congenital hypothyroidism as the initial presentation, and a systematic review of neonatal IPEX. J Clin Immunol. 2023;43:979-88. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-023-01456-0
|
Kirchner A, Sanchez IM, Zalan A, Bhat G, Bain M. Identification of a novel variant of FOXP3 resulting in severe immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome highlights potential pitfalls of molecular testing. Pediatr Dermatol. 2022;39(3):483-485. DOI: https://doi.org/10.1111/pde.14936
|
Consonni F, Ciullini Mannurita S, Gambineri E. Atypical presentations of IPEX: expect the unexpected. Front Pediatr. 2021;9:643094. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2021.643094
|
Rosenberg JM, Maccari ME, Barzaghi F, Allenspach EJ, Pignata C, Weber G, et al. Neutralizing anti-cytokine autoantibodies against interferon-alpha in immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked. Front Immunol. 2018;9:544. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00544
|
Barzaghi F, Amaya Hernandez LC, Neven B, Ricci S, Kucuk ZY, Bleesing JJ, et al. Long-term follow-up of IPEX syndrome patients after different therapeutic strategies: an international multicenter retrospective study. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(3):1036-49. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.10.041
|
Karagüzel G, Polat R, Abul MH, Cebi AH, Orhan F. Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked Syndrome in Two Siblings: Same Mutation But Different Clinical Manifestations at Onset. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2022;14(3):361-5. DOI: https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2021.2021.0005
|
Yaz I, Oskay Halacli S, Ipsir C, Ulum B, Soyak Aytekin E, et al. Beyond the Classical Triad: Atypical Presentations and Regulatory T Cell Phenotyping in a Cohort of IPEX Patients. J Clin Immunol. 2025;45(1):148. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-025-01934-7
|
Nesterowicz M, Anikiej K, Borysewicz-Sańczyk H, Zasim A, Trzebuchowski S, Bąbol-Pokora K, et. al. Case Report: Autoimmune polyglandular syndrome type 4 involving diabetes mellitus type 1, autoimmune hepatitis, immune thrombocytopenia, and celiac disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1655483. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1655483
|
Bacchetta R, Roncarolo MG. IPEX syndrome from diagnosis to cure, learning along the way. J Allergy Clin Immunol. 2024;153(3):595-605. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.11.021
|
Mertowska P, Mertowski S, Podgajna M, Grywalska E. The Importance of the Transcription Factor Foxp3 in the Development of Primary Immunodeficiencies. J Clin Med. 2022;11(4):947. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm11040947
|
Zemmour D, Charbonnier LM, Leon J, Six E, Keles S, Delville M, et al. Single-cell analysis of FOXP3 deficiencies in humans and mice unmasks intrinsic and extrinsic CD4+ T cell perturbations. Nat Immunol. 2021;22(5):607–19. DOI: 10.1038/s41590-021-00910-8
|
Leon J, Chowdhary K, Zhang W, Ramirez RN, André I, Hur S, et al. Mutations from patients with IPEX ported to mice reveal different patterns of FoxP3 and Treg dysfunction. Cell Rep. 2023;42:113018. DOI: 10.1016/j.celrep.2023.113018
|
Caruso C, Laterza L, Settanni CR, Colantuono S, Di Mario C, Tolusso B, et al. Case report: Dupilumab treatment improved type 2 disorders in a patient with IPEX syndrome diagnosis. Front Immunol. 2023;13:995304. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.995304
|
Fattahi F, Ellis JS, Vallance L, Bahleda K, Holden J, Socha S, et al. HuR ablation destabilizes Foxp3 mRNA and impairs regulatory T cell function, contributing to an autoimmune phenotype. Front Immunol. 2025;16:1618677. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1618677
|
Passerini L, Barzaghi F, Curto R, Sartirana C, Barera G, Tucci F, et al. Treatment with rapamycin can restore regulatory T-cell function in IPEX patients. Allergy Clin Immunol. 2020;145(4):1262-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.11.043
|
Liu JQ, Jabbari A, Lin CH, Akkanapally V, Frankel WL, Basu S, et al. IL-27 Gene Therapy Ameliorates IPEX Syndrome Caused by Germline Mutation of Foxp3 Gene: A Major Role for Induction of IL-10. J Immunol. 2024;213(5):559-66. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.2400056
|
Moraes-Fontes MF, Demengeot J, Coutinho A. The Targets of Immune Adverse Events in Cancer Immunotherapy by Combined Check-point Inhibitors Resemble those Seen in IPEX Patients. J Clin Immunol. 2025;45(1):141. DOI: https://doi.org/10.1007/s10875-025-01929-4
|
Ben-skowronek I. IPEX syndrome: genetics and treatment options. Genes (Basel). 2021;12:1–13. DOI: https://doi.org/10.3390/genes12030323
|
de Sainte Agathe JM, Filser M, Isidor B, Besnard T, Gueguen P, Perrin A, et al. SpliceAI-visual: a free online tool to improve SpliceAI splicing variant interpretation. Hum Genomics. 2023;17(1):7. DOI: https://doi.org/10.1186/s40246-023-00451-1
|
Narula M, Lakshmanan U, Borna S, Schulze JJ, Holmes TH, Harre N. et al. Epigenetic and immunological indicators of IPEX disease in subjects with FOXP3 gene mutation. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(1):233-46. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2022.09.013
|
Plata García C, Martín-Marín L, Soler-Ramírez A, Rojas JA, Salazar MP. New mutation in FOXP3 gene identified in an infant with chronic diarrhea as manifestation of autoinmune enteropathy - IPEX syndrome. Rev Chil Pediatr. 2020;91(4):584-90. DOI: http://dx.doi.org/10.32641/rchped.v91i4.1467
|
Iyengar VV, Gowri V, Chougule AS, Taur P, Madkaikar MR, Bodhanwala M, Desai MM. Tregopathy in focus. Front Immunol. 2025;16:1658140. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1658140
|
Kennedy-Batalla R, Acevedo D, Luo Y, Esteve-Solé A, Vlagea A, Correa-Rocha R, et al. Treg in inborn errors of immunity: gaps, knowns and future perspectives. Front Immunol. 2024;14:1278759. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1278759
|
Harbuz R, Lespinasse J, Boulet S, Francannet C, Creveaux I, Benkhelifa M, et al. Identification of new FOXP3 mutations and prenatal diagnosis of IPEX syndrome. Prenat Diagn. 2010;30:1072–8. DOI:https://doi.org/10.1002/pd.2613
|
Shadrin OG, Marushko TL, Volokha AP, Marushko RV. Primary immunodeficiency: IPEX-syndrome. Literature review and clinical case. Modern Pediatrics. Ukraine. 2022;2(122):63–71.DOI: https://doi.org/10.15574/SP.2022.122.63
Voarino M, Consonni F, Gambineri E. Expanding the spectrum of IPEX: from new clinical findings to novel treatments. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2024;24(6):457–63. DOI: https://doi.org/10.1097/aci.0000000000001033
|
Niederlova V, Neuwirth A, Neuman V, Michalik J, Charvatova B, Modrak M, et al. Imbalance of stem-like and effector T cell states in children with early type 1 diabetes across conventional and regulatory subsets. Nat Commun. 2025;16(1):11301. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-66459-4
|
Buch A, Dhaliwal S, Londhe M, Pramila Menon P. Diagnostic dilemma in infantile refractory diarrhea: a rare case of IPEX syndrome. Medical Journal Armed Forces India. 2024;80(6):731-4. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mjafi.2022.11.006
|
Suri P, Badalov A, Ruggiu M. Alternative Splicing as a Modulator of the Interferon-Gamma Pathway. Cancers (Basel). 2025;17(4):594. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers17040594
|
Huang Q, Liu X, Zhang Y, Huang J, Li D, Li B. Molecular feature and therapeutic perspectives of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Genet Genomics. 2020;47(1):17-26. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jgg.2019.11.011
|
Nelson CS, Baloh CH. Immunodeficiency: overview of primary immune regulatory disorders (PIRDs). Allergy Asthma Proc. 2024;45:332-9. DOI: https://doi.org/10.2500/aap.2024.45.240070
|
Baris S, Abolhassani H, Massaad MJ, Al-Nesf M, Chavoshzadeh Z, Keles S, et al. The Middle East and North Africa Diagnosis and management guidelines for inborn errors of immunity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(1):158-80. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2022.10.003
|
Barzaghi F, Passerini L. IPEX syndrome: improved knowledge of immune pathogenesis empowers diagnosis. Front Pediatr. 2021;9:612760. DOI: https://doi.org/10.3389/fped.2021.612760
|
Oktelik FB, Luo Y, Benamar M, Chatila TA. Inborn errors of regulatory T-cell differentiation and function. J Allergy Clin Immunol. 2025;156(6):1441-55. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2025.07.001
|
Tokarchuk N, Chekotun T, Starynets L. Ridkisne henetychne porushennia, zumovlene mutatsiieiu KAT6B: fenotypovi proiavy na prykladi klinichnoho vypadku [A rare genetic disorder caused by a kat6b mutation: phenotypic manifestations based on a clinical case]. Neonatolohiia, khirurhiia ta perynatalna medytsyna. 2025;15(4):228-33. DOI: https://doi.org/10.24061/2413-4260.XV.4.58.2025.32 (in Ukrainian)
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
Критерії авторського права, форми участі та авторства
Кожен автор повинен був взяти участь в роботі, щоб взяти на себе відповідальність за відповідні частини змісту статті. Один або кілька авторів повинні нести відповідальність в цілому за поданий для публікації матеріал - від моменту подачі до публікації статті. Авторитарний кредит повинен грунтуватися на наступному:
- істотність частини вклада в концепцію і дизайн, отри-мання даних або в аналіз і інтерпретацію результатів дослідження;
- написання статті або критичний розгляд важливості її інтелектуального змісту;
- остаточне твердження версії статті для публікації.
Автори також повинні підтвердити, що рукопис є дійсним викладенням матеріалів роботи і що ні цей рукопис, ні інші, які мають по суті аналогічний контент під їх авторством, не були опубліковані та не розглядаються для публікації в інших виданнях.
Автори рукописів, що повідомляють вихідні дані або систематичні огляди, повинні надавати доступ до заяви даних щонайменше від одного автора, частіше основного. Якщо потрібно, автори повинні бути готові надати дані і повинні бути готові в повній мірі співпрацювати в отриманні та наданні даних, на підставі яких проводиться оцінка та рецензування рукописи редактором / членами редколегії журналу.
Роль відповідального учасника.
Основний автор (або призначений відповідальний автор) буде виступати від імені всіх співавторів статті в якості основного кореспондента при листуванні з редакцією під час процесу її подання та розгляду. Якщо рукопис буде прийнята, відповідальний автор перегляне відредагований машинописний текст і зауваження рецензентів, прийме остаточне рішення щодо корекції і можливості публікації представленої рукописи в засобах масової інформації, федеральних агентствах і базах даних. Він також буде ідентифікований як відповідальний автор в опублікованій статті. Відповідальний автор несе відповідальність за подтверждленіе остаточного варіанта рукопису. Відповідальний автор несе також відповідальність за те, щоб інформація про конфлікти інтересів, була точною, актуальною і відповідала даним, наданим кожним співавтором.Відповідальний автор повинен підписати форму авторства, що підтверджує, що всі особи, які внесли істотний внесок, ідентифіковані як автори і що отримано письмовий дозвіл від кожного учасника щодо публікації представленої рукописи.
