ФАРМАКОГЕНЕТИКА АНЕСТЕЗІОЛОГІЧНОЇ ПІДТРИМКИ
DOI:
https://doi.org/10.24061/2413-4260.XIV.1.51.2024.19Ключові слова:
фармакогенетика; анестезіологічна підтримка; інгаляційні анестетики; пропофол; опіати; міорелак- санти; загальна анестезія у дітей.Анотація
Фармакогенетика вивчає взаємозв’язок між індивідуальною генетичною характеристикою людини та реакцією організму людини на дію різних лікарських засобів, зокрема, виникнення небажаних побічних ефектів. Завдяки розвитку новітніх технологій та методик цей розділ медичної генетики та клінічної фармакологіі дуже активно розвивається. Накопичуються дані, створюються спеціальні бази з метою створення в майбутньому індивідуальних генетичних паспортів з можливістю підбору персоналізованих схем лікування.
Анестезіологія є особливою областю вивчення фармакогенетики, адже вона більше ніж будь-яка інша медична спеціальність характеризується поліфармацевтикою – одночасним або послідовним введенням багатьох лікарських засобів. Однакова доза препарату може бути недостатньою для деяких пацієнтів, і становити загрозу для життя або призводити до небажаних побічних ефектів для інших. Сьогодні інформація про генетичні фактори використовуються клініцистами для призначення ліків, щоб належним чином адаптувати медикаментозну терапію до геному пацієнта. В анестезіології були пояснені принципи фармакогенетики нервово-м’язових блокаторів, метаболізму опіоїдів, різних видів анестетиків, післяопераційної нудоти та блювання. З іншої сторони, велика кількість анестезіологічних препаратів мають вузький терапевтичний індекс. В цьому огляді ми узагальнюємо останні дані наукової літератури щодо фармакогенетики анестезіологічних препаратів різних видів.
Інгаляційні анестетики є галогенпохідними метилетилового ефіру, точний механізм їх дії на даний момент повністю не
з’ясований. Одним із рідкісних, але дуже серйозних побічних ефектів усіх галогеновмісних анестетиків є злоякісна гіпертермія – генетично обумовлений аутосомно- домінантний розлад, що проявляється як гіперметаболічна відповідь на введення препарату. Дозування внутрішньовенних анестетиків теж слід ретельно визначати з урахуванням віку пацієнта, стану серцево- судинної системи, печінки та нирок, супутньої медикаментозної терапії, а також генетичних факторів. Онтогенез і генетична мінливість ферментів, що метаболізують ліки, взаємопов’язані, оскільки неможливо оцінити генетичну мінливість у експресії ферменту, що метаболізує ліки, доки необхідний білок не буде достатньо експресований. Фармакогенетичні варіанти можуть сприяти непередбачуваній експозиції препарату при однаковій дозі препарату, розрахованій на вагу. Існуює ряд потенційно придатних для клінічного застосування фармакогенетичних даних у новонароджених, але необхідні додаткові дослідження, щоб підтвердити ці висновки та зрозуміти, як включити їх у клінічну допомогу. Вибір ліків і схем дозування виходячи з фармакогеномного профілю пацієнта може бути значною частиною майбутнього медицини. Індивідуалізоване лікування, засноване на певному варіанті(ах) в геномі, зрештою зменшить частоту побічних ефектів і тривалість перебування пацієнтів в лікарні і заощадить витрати на охорону здоров’я. Хоча фармакогеноміка та її застосування в клінічній практиці все ще знаходяться в зародковому стані, різні варіанти та їх значення для багатьох клінічних
галузей виявляються щодня, в тому числі для анестезіології.
Посилання
Kaye AD, Koress CM, Novitch MB, Jung JW, Urits I, Viswanath O, Renschler JS, Alpaugh ES, Cornett EM. Pharmacogenomics, concepts for the future of perioperative medicine and pain management: A review. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2020;34(3):651-662. doi: 10.1016/j.bpa.2020.07.004.
Bach-Rojecky L, Vađunec D, Lozić M, Žunić K, Špoljar GG, Čutura T, Erceg D, Primorac D. Challenges in anesthesia personalization: resolving the pharmacogenomic puzzle. Per Med. 2019;16(6):511-525. doi: 10.2217/pme-2019-0056.
Nair AS. Pharmacogenomics of inhalational anesthetic agents. Med Gas Res. 2019;9(1):52-53. doi: 10.4103/2045-9912.254641.
Ahlström S, Bergman P, Jokela R, Ottensmann L, Ahola-Olli A, Pirinen M, Olkkola KT, Kaunisto MA, Kalso E. First genome-wide association study on rocuronium dose requirements shows association with SLCO1A2. Br J Anaesth. 2021;126(5):949-957. doi: 10.1016/j.bja.2021.01.029.
Xie S, Ma W, Guo Q, Liu J, Li W, McLeod HL, He Y. The pharmacogenetics of medications used in general anesthesia. Pharmacogenomics. 2018;19(3):285-298. doi: 10.2217/pgs-2017-0168.
Kaye AD, Mahakian T, Kaye AJ, Pham AA, Hart BM, Gennuso S, Cornett EM, Gabriel RA, Urman RD. Pharmacogenomics, precision medicine, and implications for anesthesia care. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2018 ;32(2):61-81. doi: 10.1016/j.bpa.2018.07.001.
Saba R, Kaye AD, Urman RD. Pharmacogenomics in Anesthesia. Anesthesiol Clin. 2017;35(2):285-294. doi: 10.1016/j.anclin.2017.01.014.
Miller AL, Theodore D, Widrich J. Inhalational Anesthetic. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2023 May 1. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554540/.
Wang Y, Ming XX, Zhang CP. Fluorine-Containing Inhalation Anesthetics: Chemistry, Properties and Pharmacology. Curr Med Chem. 2020;27(33):5599-5652. doi: 10.2174/0929867326666191003155703.
Jedlicka J, Groene P, Linhart J, Raith E, Mu Stapha DV, Conzen P. Inhalationsanästhetika [Inhalational anesthetics]. Anaesthesist. 2021;70(4):343-355. doi: 10.1007/s00101-020-00908-1.
Mapelli J, Gandolfi D, Giuliani E. et al. The effects of the general anesthetic sevoflurane on neurotransmission: an experimental and computational study. Sci Rep. 2021. 11, 4335. doi: 10.1038/s41598-021-83714-y.
García-Muro C, Sáenz-Moreno I, Riaño-Méndez B, Gutiérrez-Delgado JM, Valencia-Ramos J, Esteban-Zubero E. Malignant hyperthermia syndrome: A rare entity. Bol Med Hosp Infant Mex. 2020;77(6):337-340. doi: 10.24875/BMHIM.20000047.
Yang L, Tautz T, Zhang S, Fomina A, Liu H. The current status of malignant hyperthermia. J Biomed Res. 2019;34(2):75-85. doi: 10.7555/JBR.33.20180089.
Beebe D, Puram VV, Gajic S, Thyagarajan B, Belani KG. Genetics of Malignant Hyperthermia: A Brief Update. J Anaesthesiol Clin Pharmacol. 2020;36(4):552-555. doi: 10.4103/joacp.JOACP_360_19.
Gonsalves SG, Dirksen RT, Sangkuhl K, Pulk R, Alvarellos M, Vo T, Hikino K, Roden D, Klein TE, Poler SM, Patel S, Caudle KE, Gordon R, Brandom B, Biesecker LG. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for the Use of Potent Volatile Anesthetic Agents and Succinylcholine in the Context of RYR1 or CACNA1S Genotypes. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(6):1338-1344. doi: 10.1002/cpt.1319.
Deodhar M, Turgeon J, Michaud V. Contribution of CYP2D6 Functional Activity to Oxycodone Efficacy in Pain Management: Genetic Polymorphisms, Phenoconversion, and Tissue-Selective Metabolism. Pharmaceutics. 2021;13(9):1466. doi: 10.3390/pharmaceutics13091466.
Wiss FM, Stäuble CK, Meyer Zu Schwabedissen HE, Allemann SS, Lampert ML. Pharmacogenetic Analysis Enables Optimization of Pain Therapy: A Case Report of Ineffective Oxycodone Therapy. J Pers Med. 2023;13(5):829. doi: 10.3390/jpm13050829.
Ma L, Huang Y, Huang S, Xu F, Wang Y, Zhao S, Deng D, Ding Y, Zhang T, Zhao W, Chen X. Polymorphisms of pharmacogenetic candidate genes affect etomidate anesthesia susceptibility. Front Genet. 2022;13:999132. doi: 10.3389/fgene.2022.999132.
Zhong Q, Chen X, Zhao Y, Liu R, Yao S. Association of polymorphisms in pharmacogenetic candidate genes with propofol susceptibility. Scientific reports. 2017; 7(1):3343. doi: 10.1038/s41598-017-03229-3.
Zeng Y, Cao S, Chen M, Fang C, Ouyang W. GABRA1 and GABRB2 Polymorphisms are Associated with Propofol Susceptibility. Pharmgenomics Pers Med. 2022 Feb;15:105-117. doi: 10.2147/PGPM.S348170.
Gu QL, Xue FL, Zheng ZL, Wang HN, Guan YP, Wen YZ, Ye F, Huang M, Huang WQ, Wang ZX, Li JL. Nongenetic and genetic predictors of haemodynamic instability induced by propofol and opioids: A retrospective clinical study. Br J Clin Pharmacol. 2023;89(1):209-221. doi: 10.1111/bcp.15480.
Budic I, Jevtovic Stoimenov T, Pavlovic D, Marjanovic V, Djordjevic I, Stevic M, Simic D. Clinical Importance of Potential Genetic Determinants Affecting Propofol Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Front Med (Lausanne). 2022;9:809393. doi: 10.3389/fmed.2022.809393.
Meshkat S, Rodrigues NB, Di Vincenzo JD, Ceban F, Jaberi S, McIntyre RS, Lui LMW, Rosenblat JD. Pharmacogenomics of ketamine: A systematic review. J Psychiatr Res. 2021 Nov 23;145:27-34. doi: 10.1016/j.jpsychires.2021.11.036.
Borsato GS, Siegel JL, Rose MQ, Ojard M, Feyissa AM, Quinones-Hinojosa A, Jackson DA, Rogers ER, Freeman WD. Ketamine in seizure management and future pharmacogenomic considerations. Pharmacogenomics J. 2020;20(3):351-354. doi: 10.1038/s41397-019-0120-2.
Bates J, Fudin J, Patel JN. Integrating pharmacogenomics into precision pain management. Support Care Cancer. 2022;30(12):10453-10459. doi: 10.1007/s00520-022-07404-9.
Smith DM, Figg WD. Evidence Regarding Pharmacogenetics in Pain Management and Cancer. Oncologist. 2023;28(3):189-192. doi: 10.1093/oncolo/oyac277.
Gerhard GS, Kaniper S, Paynton B. Fentanyl overdoses and pharmacogenetics. Pharmacogenet Genomics. 2020;30(1):5-8. doi: 10.1097/FPC.0000000000000389.
Howes S, Cloutet AR, Kweon J, Powell TL, Raza D, Cornett EM, Kaye AD. Pharmacogenomics of Opioid Treatment for Pain Management. Methods Mol Biol. 2022;2547:491-504. doi: 10.1007/978-1-0716-2573-6_17.
Niu H, Zhao S, Wang Y, Huang S, Zhou R, Wu Z, Chen X. Influence of genetic variants on remifentanil sensitivity in Chinese women. J Clin Pharm Ther. 47(11):1858-1866. doi: 10.1111/jcpt.13780.
Wong AK, Somogyi AA, Rubio J, Philip J. The Role of Pharmacogenomics in Opioid Prescribing. Curr Treat Options Oncol. 2022;23(10):1353-1369. doi: 10.1007/s11864-022-01010-x.
Chaturvedi R, Alexander B, A'Court AM, Waterman RS, Burton BN, Urman RD, Gabriel RA. Genomics testing and personalized medicine in the preoperative setting: Can it change outcomes in postoperative pain management? Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2020;34(2):283-295. doi: 10.1016/j.bpa.2020.05.008.
Crews KR, Monte AA, Huddart R, Caudle KE, Kharasch ED, Gaedigk A, Dunnenberger HM, Leeder JS, Callaghan JT, Samer CF, Klein TE, Haidar CE, Van Driest SL, Ruano G, Sangkuhl K, Cavallari LH, Müller DJ, Prows CA, Nagy M, Somogyi AA, Skaar TC. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2021;110(4):888-896. doi: 10.1002/cpt.2149.
Magarbeh L, Gorbovskaya I, Le Foll B, Jhirad R, Müller DJ. Reviewing pharmacogenetics to advance precision medicine for opioids. Biomed Pharmacother. 2021;142:112060. doi: 10.1016/j.biopha.2021.112060
Ofoegbu A, B Ettienne E. Pharmacogenomics and Morphine. J Clin Pharmacol. 2021;61(9):1149-1155. doi: 10.1002/jcph.1873.
Ballester P, Muriel J, Peiró AM. CYP2D6 phenotypes and opioid metabolism: the path to personalized analgesia. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2022;18(4):261-275. doi: 10.1080/17425255.2022.2085552.
Dean L, Kane M. Codeine Therapy and CYP2D6 Genotype. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US). 2012 Sep 20 [updated 2021 Mar 30]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100662/.
Dzierba AL, Stollings JL, Devlin JW. A pharmacogenetic precision medicine approach to analgesia and sedation optimization in critically ill adults. Pharmacotherapy. 2023. doi: 10.1002/phar.2768.
Takemura M, Niki K, Okamoto Y, Kawamura T, Kohno M, Matsuda Y, Ikeda K. Comparison of the effects of OPRM1 A118G polymorphism using different opioids: A prospective study. J Pain Symptom Manage. 2023; 26:S0885-3924(23)00687-5. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2023.09.017.
Packiasabapathy S, Aruldhas BW, Horn N, Overholser BR, Quinney SK, Renschler JS, Sadhasivam S. Pharmacogenomics of methadone: a narrative review of the literature. Pharmacogenomics. 2020;21(12):871-887. doi: 10.2217/pgs-2020-0040.
Thorn CF, Lamba JK, Lamba V, Klein TE, Altman RB. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for CYP2B6. Pharmacogenet Genomics. 2010; 20(8):520-3. doi: 10.1097/fpc.0b013e32833947c2.
Packiasabapathy S, Aruldhas BW, Zhang P, Overholser BR, Quinney SK, Sadhasivam S. Novel associations between CYP2B6 polymorphisms, perioperative methadone metabolism and clinical outcomes in children. Pharmacogenomics. 2021; 22(10), 591-602. doi: 10.2217/pgs-2021-0039
Wang P‐F, Sharma A, Montana M, et al. Methadone pharmacogenetics in vitro and in vivo: Metabolism by CYP2B6 polymorphic variants and genetic variability in paediatric disposition. Br J Clin Pharmacol. 2022. 88.11:4881-4893. doi: 10.1111/bcp.15393.
Saiz-Rodríguez M, Ochoa D, Román M, Zubiaur P, Koller D, Mejía G, Abad-Santos F. Involvement of CYP2D6 and CYP2B6 on tramadol pharmacokinetics. Pharmacogenomics. 2020;21(10):663-675. doi: 10.2217/pgs-2020-0026.
Miotto K, Cho AK, Khalil MA, Blanco K, Sasaki JD, Rawson R. Trends in Tramadol: Pharmacology, Metabolism, and Misuse. Anesth Analg. 2017;124(1):44-51. doi: 10.1213/ANE.0000000000001683.
Matic M, Nijenhuis M, Soree B, de Boer-Veger NJ, Buunk AM, Houwink EJF, Mulder H, Rongen GAPJM, Weide JV, Wilffert B, Swen JJ, Guchelaar HJ, Deneer VHM, van Schaik RHN. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6 and opioids (codeine, tramadol and oxycodone). Eur J Hum Genet. 2022;30(10):1105-1113. doi: 10.1038/s41431-021-00920-y
Zhu G-D, Dawson E, Huskey A, Gordon RJ, Del Tredici AL. Genetic Testing for BCHE Variants Identifies Patients at Risk of Prolonged Neuromuscular Blockade in Response to Succinylcholine. Pharmacogenomics Pers Med. 2020:405-14. doi: 10.2147/PGPM.S263741.
Umukoro NN, Aruldhas BW, Rossos R, Pawale D, Renschler JS, Sadhasivam S. Pharmacogenomics of oxycodone: a narrative literature review. Pharmacogenomics. 2021;22(5):275-290. doi: 10.2217/pgs-2020-0143.
Millet C, Plaud B, Delacour H. Phenotype and genotype characteristics of 58 patients showing a prolonged effect of succinylcholine: A four-year experience. Anaesth Crit Care Pain Med. 2021;40(2):100847. doi: 10.1016/j.accpm.2021.100847.
Costa ACC, Coelho EB, Lanchote VL, Correia BV, Abumansur JT, Lauretti GR, de Moraes NV. The SLCO1A2 -189_-188InsA polymorphism reduces clearance of rocuronium in patients submitted to elective surgeries. Eur J Clin Pharmacol. 2017;73(8):957-963. doi: 10.1007/s00228-017-2243-1.
Packiasabapathy S, Rangasamy V, Horn N, Hendrickson M, Renschler J, Sadhasivam S. Personalized pediatric anesthesia and pain management: problem-based review. Pharmacogenomics. 2020;21(1):55-73. doi: 10.2217/pgs-2019-0108.
Parikh JM, Amolenda P, Rutledge J, Szabova A, Chidambaran V. An update on the safety of prescribing opioids in pediatrics. Expert Opin Drug Saf. 2019;18(2):127-143. doi: 10.1080/14740338.2019.1571037.
Crews KR, Gaedigk A, Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for cytochrome P450 2D6 genotype and codeine therapy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014;95(4):376-82. doi: 10.1038/clpt.2013.254.
Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med. 2004;351:2827-31. doi: 10.1056/NEJMoa041888
Donato J, Rao K, Lewis T. Pharmacology of Common Analgesic and Sedative Drugs Used in the Neonatal Intensive Care Unit. Clin Perinatol. 2019;46(4):673-692. doi: 10.1016/j.clp.2019.08.004.
Neyro V, Jacqz-Aigrain E, de Beaumais TA. Pharmacogenetics and application in pediatrics. Therapie. 2018;73(2):157-163. doi: 10.1016/j.therap.2017.11.010.
Shah RD, Suresh S. Opioid Therapy in Infants, Children, and Adolescents. 2020. doi: 10.1007/978-3-030-36287-4.
Thigpen JC, Odle BL, Harirforoosh S. Opioids: A Review of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Neonates, Infants, and Children. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2019 Oct;44(5):591-609. doi: 10.1007/s13318-019-00552-0.
Hahn D, Emoto C, Euteneuer JC, Mizuno T, Vinks AA, Fukuda T. Influence of OCT 1 ontogeny and genetic variation on morphine disposition in critically ill neonates: lessons from PBPK modeling and clinical study. Clin Pharmacol Ther. 2019. 105.3: 761-768. doi: 10.1002/cpt.1249.
Chidambaran V, Venkatasubramanian R, Zhang X, Martin LJ, Niu J, Mizuno T, Sadhasivam S, et. al. ABCC3 genetic variants are associated with postoperative morphine-induced respiratory depression and morphine pharmacokinetics in children. Pharmacogenomics J. 2017; 17(2):162-9. doi: 10.1038/tpj.2015.98.
Aborode AT, Pustake M, Awuah WA, Alwerdani M, Shah P, Yarlagadda R, Ahmad S, Silva Correia IF, Chandra A, Nansubuga EP, Abdul-Rahman T, Mehta A, Ali O, Amaka SO, Zuñiga YMH, Shkodina AD, Inya OC, Shen B, Alexiou A. Targeting Oxidative Stress Mechanisms to Treat Alzheimer's and Parkinson's Disease: A Critical Review. Oxid Med Cell Longev. 2022 Jul 31;2022:7934442. doi: 10.1155/2022/7934442.
Bousquet J, Pfaar O, Agache I et al. ARIA-EAACI care pathways for allergen immunotherapy in respiratory allergy. Clin Transl Allergy. 2021 Jun 9; 11(4):e12014. doi: 10.1002/clt2.12014
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
Критерії авторського права, форми участі та авторства
Кожен автор повинен був взяти участь в роботі, щоб взяти на себе відповідальність за відповідні частини змісту статті. Один або кілька авторів повинні нести відповідальність в цілому за поданий для публікації матеріал - від моменту подачі до публікації статті. Авторитарний кредит повинен грунтуватися на наступному:
- істотність частини вклада в концепцію і дизайн, отри-мання даних або в аналіз і інтерпретацію результатів дослідження;
- написання статті або критичний розгляд важливості її інтелектуального змісту;
- остаточне твердження версії статті для публікації.
Автори також повинні підтвердити, що рукопис є дійсним викладенням матеріалів роботи і що ні цей рукопис, ні інші, які мають по суті аналогічний контент під їх авторством, не були опубліковані та не розглядаються для публікації в інших виданнях.
Автори рукописів, що повідомляють вихідні дані або систематичні огляди, повинні надавати доступ до заяви даних щонайменше від одного автора, частіше основного. Якщо потрібно, автори повинні бути готові надати дані і повинні бути готові в повній мірі співпрацювати в отриманні та наданні даних, на підставі яких проводиться оцінка та рецензування рукописи редактором / членами редколегії журналу.
Роль відповідального учасника.
Основний автор (або призначений відповідальний автор) буде виступати від імені всіх співавторів статті в якості основного кореспондента при листуванні з редакцією під час процесу її подання та розгляду. Якщо рукопис буде прийнята, відповідальний автор перегляне відредагований машинописний текст і зауваження рецензентів, прийме остаточне рішення щодо корекції і можливості публікації представленої рукописи в засобах масової інформації, федеральних агентствах і базах даних. Він також буде ідентифікований як відповідальний автор в опублікованій статті. Відповідальний автор несе відповідальність за подтверждленіе остаточного варіанта рукопису. Відповідальний автор несе також відповідальність за те, щоб інформація про конфлікти інтересів, була точною, актуальною і відповідала даним, наданим кожним співавтором.Відповідальний автор повинен підписати форму авторства, що підтверджує, що всі особи, які внесли істотний внесок, ідентифіковані як автори і що отримано письмовий дозвіл від кожного учасника щодо публікації представленої рукописи.
