ГЕНЕТИЧНІ ЕПІЛЕПТИЧНІ ТА РОЗВИТКОВІ ЕНЦЕФАЛОПАТІЇ РАННЬОГО ВІКУ: ВІД СИМПТОМІВ ДО ДІАГНОЗУ
DOI:
https://doi.org/10.24061/2413-4260.XIII.1.47.2023.7Ключові слова:
синдром Чжу-Токіта-Такенучі-Кім; розлад аутистичного спектру; епілепсія; повноекзомне секвенування; медико-генетичне консультування; планування сім’ї.Анотація
Вступ. Проблема ранньої діагностики орфанних (рідкісних або раритетних) захворювань є актуальною для більшості країн світу. Викликом для медицини є попередження нових випадків орфанних захворювань шляхом медико-генетичного консультування на етапі планування сім’ї. Відділення психоневрології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України» займається проблемою орфанних захворювань з 2012 року і має значний досвід їх діагностики та лікування у дітей.
Мета роботи: розробити алгоритм генетичної діагностики епілептичних та розвиткових енцефалопатій дітей із затримкою розвитку та стигмами дизембріогенезу на основі сучасних даних щодо застосування та інтерпретації методів генетичного дослідження. Навести приклад складності інтерпретації отриманих результатів та алгоритмів ранньої діагностики пацієнтів та важливість проведення медико-генетичного консультування на етапах планування сім’ї.
Матеріал та методи дослідження: загально-клінічний огляд та дослідження неврологічного статусу, відео-ЕЕГ моніторинг під час нічного сну, магнітно-резонансна томографія головного мозку (3,0Т), повноекзомне секвенування (WES).
Результати дослідження. У статті представлено алгоритм генетичної діагностики орфанних захворювань у дітей, що супроводжуються епілептичними енцефалопатіями, затримкою розвитку та синдромом дисморфізму. Наведено приклад клінічного випадку хлопчика із загальною затримкою розвитку та атонічними епілептичними припадками. При проведенні ЕЕГ-моніторингу нічного сну було виявлено епілептиформну активність у стадії повільного сну, що локалізувалася у центрально-тім’яній та лівій скроневій ділянках у вигляді доброякісних епілептиформних патернів дитинства.
При проведенні повноекзомного секвенування виявлено варіант нуклеотидної послідовності c.5887C>T(p.Arg1963Cys), у гені SON (англ. SON DNA binding protein) в гетерозиготному стані, який призводить до заміни аргініну на цистеїн. Мутації в гені SON в гетерозиготному стані описані у пацієнтів із синдромом Чжу-Токіта-Такенучі-Кім (ОMIM: 617140) раніше були представлені у базі даних ClinVar як варіант невизначеного значення (VUS – variant of uncertain significance).
Висновки: Важливо, щоб спеціаліст у галузі педіатрії був обізнаний стосовно виявлення орфанних захворювань. Генетичні дослідження доступні і відкривають нові можливості діагностики, але потребують фахової клінічної лікарської інтерпретації. Після отримання результатів важливим є співставлення отриманих даних і клінічних ознак описаного синдрому. Тільки при відповідності клінічних проявів та результатів генетичного дослідження (наприклад, VUS) ми можемо стверджувати, що саме дана мутація є етіологічним фактором захворювання. У нашому випадку клінічні ознаки співпадали з даними, описаними авторами у 2015 році щодо першого випадку синдрому Чжу-Токіта-Такенучі-Кім, - таким чином, проведене генетичне дослідження допомогло верифікувати остаточний діагноз. Медико-генетичне консультування родин дозволяє проводити профілактику поширення орфанних захворювань в популяції.
Посилання
Morrison-Levy N, Borlot F, Jain P, Whitney R. Early-Onset Developmental and Epileptic Encephalopathies of Infancy: An Overview of the Genetic Basis and Clinical Features. Pediatr Neurol. 2021;116:85-94. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.12.00
McTague A, Howell KB, Cross JH, Kurian MA, Scheffer IE. The genetic landscape of the epileptic encephalopathies of infancy and childhood. Lancet Neurol. 2016;15(3):304-16. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00250-1
Srivastava S, Sahin M. Autism spectrum disorder and epileptic encephalopathy: common causes, many questions. J Neurodev Disord [Internet]. 2017[cited 2022 Nov 11];9:23. Available from: https://jneurodevdisorders.biomedcentral.com/articles/10.1186/s11689-017-9202-0 doi: 10.1186/s11689-017-9202-0
Aaberg KM, Gunnes N, Bakken IJ, Lund Søraas C, Berntsen A, Magnus P, et al. Incidence and Prevalence of Childhood Epilepsy: A Nationwide Cohort Study. Pediatrics [Internet]. 2017[cited 2022 Nov 11];139(5):e20163908. Available from: https://publications.aap.org/pediatrics/article-abstract/139/5/e20163908/38809/Incidence-and-Prevalence-of-Childhood-Epilepsy-A?redirectedFrom=fulltext doi: 10.1542/peds.2016-3908
Berg AT, Zelko FA, Levy SR, Testa FM. Age at onset of epilepsy, pharmacoresistance, and cognitive outcomes: a prospective cohort study. Neurology. 2012;79(13):1384-91. doi: 10.1212/WNL.0b013e31826c1b55
El Achkar CM, Olson HE, Poduri A, Pearl PL. The genetics of the epilepsies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015;15(7):39. doi: 10.1007/s11910-015-0559-8
American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5-TR) [Internet]. Washington: American Psychiatric Association; 2022[cited 2022 Nov 11]. Available from: https://psychiatry.org/psychiatrists/practice/dsm
Karimi P, Kamali E, Mousavi SM, Karahmadi M. Environmental factors influencing the risk of autism. J Res Med Sci [Internet]. 2017[cited 2022 Nov 11];22:27. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5377970/pdf/JRMS-22-27.pdf doi: 10.4103/1735-1995.200272
de la Torre-Ubieta L, Won H, Stein JL, Geschwind DH. Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics. Nat Med. 2016;22(4):345-61. doi: 10.1038/nm.4071
Engel PA, Bagal S, Broback M, Boice N. Physician and patient perceptions regarding physician training in rare diseases: the need for stronger educational initiatives for physicians. J Rare Disord [Internet]. 2013[cited 2022 Nov 11];1(2):1-15. Available from: https://www.engagehealth.com/current-issues/insights-publications/physician-and-patient-perceptions-regarding-physician-training-in-rare-diseases-the-need-for-stronger-educational-initiatives-for-physicians/
Bavisetty S, et al. Emergence of pediatric rare diseases. Rare Dis [Internet]. 2013[cited 2022 Nov 11];1:e23579. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3932940/pdf/rdis-1-e23579.pdf doi: 10.4161/rdis.23579
Rare Diseases UK. Key Statistics from the RDUK Report ‘Experiences of Rare Diseases: An Insight from Patients and Families’. Available from: http://raredisease.org.uk/index.htm
Limb L, Nutt S, Sen A. Experiences of Rare Diseases: An Insight from Patients and Families [Internet]. Rare Diseases UK; 2010[cited 2022 Nov 11]. 37 p. Available from: https://www.raredisease.org.uk/media/1594/rduk-family-report.pdf
The Voice of 12,000 Patients. Experiences and Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe [Internet]. EURORDIS - Rare Diseases Eu; 2009[cited 2022 Nov 11]. 324 p. Available from: https://www.eurordis.org/IMG/pdf/voice_12000_patients/EURORDISCARE_FULLBOOKr.pdf
Weiss LA, Escayg A, Kearney JA, Trudeau M, MacDonald BT, Mori M, et al. Sodium channels SCN1A, SCN2A and SCN3A in familial autism. Mol Psychiatry. 2003;8(2):186-94. doi: 10.1038/sj.mp.4001241
Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey AJ, et al. De novo mutations revealed by whole-exome sequencing are strongly associated with autism. Nature. 2012;485:237-41. doi: 10.1038/nature10945
Pisano T, Numis AL, Heavin SB, Weckhuysen S, Angriman M, Suls A, et al. Early and effective treatment of KCNQ2 encephalopathy. Epilepsia. 2015;56(5):685-91. doi: 10.1111/epi.12984
Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, van de Vorst M, van Bon BW, Willemsen MH, et al. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature. 2014;511:344-7. doi: 10.1038/nature13394
Zhu X, Petrovski S, Xie P, Ruzzo EK, Lu YF, McSweeney KM, et al. Whole-exome sequencing in undiagnosed genetic diseases: interpreting 119 trios. Genet Med. 2015;17(10):774-81. doi: 10.1038/gim.2014.191
Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30
Sun Y, Ruivenkamp CA, Hoffer MJ, Vrijenhoek T, Kriek M, van Asperen CJ, et al. Next-generation diagnostics: gene panel, exome, or whole genome? Hum Mutat. 2015;36(6):648-55. doi: 10.1002/humu.22783
Stark Z, Tan TY, Chong B, Brett GR, Yap P, Walsh M, et al. A prospective evaluation of whole-exome sequencing as a first-tier molecular test in infants with suspected monogenic disorders. Genet Med. 2016;18(11):1090-6. doi: 10.1038/gim.2016.1
Slezak R, Smigiel R, Rydzanicz M, Pollak A, Kosinska J, Stawinski P, et al. Phenotypic expansion in Zhu-Tokita-Takenouchi-Kim syndrome caused by de novo variants in the SON gene. Mol Genet Genomic Med [Internet]. 2020[cited 2022 Nov 10];8(10):e1432. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mgg3.1432 doi: 10.1002/mgg3.1432
Kim JH, Shinde DN, Reijnders MRF, Hauser NS, Belmonte RL, Wilson GR, et al. De Novo Mutations in SON Disrupt RNA Splicing of Genes Essential for Brain Development and Metabolism, Causing an Intellectual-Disability Syndrome. Am J Hum Genet. 2016;99(3):711-9. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.029
Tokita MJ, Braxton AA, Shao Y, Lewis AM, Vincent M, Küry S, et al. De Novo Truncating Variants in SON Cause Intellectual Disability, Congenital Malformations, and Failure to Thrive. Am J Hum Genet. 2016;99(3):720-7. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.06.035
Takenouchi T, Miura K, Uehara T, Mizuno S, Kosaki K. Establishing SON in 21q22.11 as a cause a new syndromic form of intellectual disability: Possible contribution to Braddock-Carey syndrome phenotype. Am J Med Genet A. 2016;170(10):2587-90. doi: 10.1002/ajmg.a.37761
Kim JH, Baddoo MC, Park EY, Stone JK, Park H, Butler TW, et al. SON and Its Alternatively Spliced Isoforms Control MLL Complex-Mediated H3K4me3 and Transcription of Leukemia-Associated Genes. Mol Cell. 2016;61(6):859-73. doi: 10.1016/j.molcel.2016.02.024
Yang Y, Xu L, Yu Z, Huang H, Yang L. Clinical and genetic analysis of ZTTK syndrome caused by SON heterozygous mutation c.394C>T. Mol Genet Genomic Med [Internet]. 2019[cited 2022 Nov 10];7(11):e953. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6825855/pdf/MGG3-7-e953.pdf doi: 10.1002/mgg3.953
Kushary ST, Revah-Politi A, Barua S, Ganapathi M, Accogli A, Aggarwal V, et al. ZTTK syndrome: Clinical and molecular findings of 15 cases and a review of the literature. Am J Med Genet A. 2021;185(12):3740-53. doi: 10.1002/ajmg.a.62445
Castanedo LQ, Orta AS, Pedrero RM, Simarro FS, Bralo MP, Rodríguez MF, et al. Skin and nails abnormalities in a patient with ZTTK syndrome and a de novo mutation in SON. Pediatr Dermatol. 2020 ;37(3):517-9. doi: 10.1111/pde.14113
Ueda M, Matsuki T, Fukada M, Eda S, Toya A, Iio A, et al. Knockdown of Son, a mouse homologue of the ZTTK syndrome gene, causes neuronal migration defects and dendritic spine abnormalities. Mol Brain [Internet]. 2020[cited 2022 Nov 11];13(1):80. Available from: https://molecularbrain.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13041-020-00622-4 doi: 10.1186/s13041-020-00622-4
Ahn EEY, Higashi T, Yan M, Matsuura S, Hickey CJ, Lo MC, et al. SON protein regulates GATA-2 through transcriptional control of the microRNA 23a~27a~24-2 cluster. J Biol Chem. 2013;288(8):5381-8. doi: 10.1074/jbc.M112.447227
Kim JH, Park EY, Chitayat D, Stachura DL, Schaper J, Lindstrom K, et al. SON haploinsufficiency causes impaired pre-mRNA splicing of CAKUT genes and heterogeneous renal phenotypes. Kidney Int. 2019;95(6):1494-1504. doi: 10.1016/j.kint.2019.01.025
Chiu C, Loth S, Kuhlen M, Ginzel S, Schaper J, Rosenbaum T, et al. Mutated SON putatively causes a cancer syndrome comprising high-risk medulloblastoma combined with café-au-lait spots. Fam Cancer. 2019;18(3):353-8. doi: 10.1007/s10689-019-00121-z
Vukadin L, Kim JH, Hackwelder TB, Ungerleider N, Flemington E, Ahn, EYE. Hematological Disorders in Human Patients with Son Mutations. Blood [Internet]. 2019[cited 2022 Nov 11];134(1):3709. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497118616374 doi: 10.1182/blood-2019-130616
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Автори, які публікуються у цьому журналі, погоджуються з наступними умовами:
- Автори залишають за собою право на авторство своєї роботи та передають журналу право першої публікації цієї роботи на умовах ліцензії Creative Commons Attribution License, котра дозволяє іншим особам вільно розповсюджувати опубліковану роботу з обов'язковим посиланням на авторів оригінальної роботи та першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Автори мають право укладати самостійні додаткові угоди щодо неексклюзивного розповсюдження роботи у тому вигляді, в якому вона була опублікована цим журналом (наприклад, розміщувати роботу в електронному сховищі установи або публікувати у складі монографії), за умови збереження посилання на першу публікацію роботи у цьому журналі.
- Політика журналу дозволяє і заохочує розміщення авторами в мережі Інтернет (наприклад, у сховищах установ або на особистих веб-сайтах) рукопису роботи, як до подання цього рукопису до редакції, так і під час його редакційного опрацювання, оскільки це сприяє виникненню продуктивної наукової дискусії та позитивно позначається на оперативності та динаміці цитування опублікованої роботи (див. The Effect of Open Access).
Критерії авторського права, форми участі та авторства
Кожен автор повинен був взяти участь в роботі, щоб взяти на себе відповідальність за відповідні частини змісту статті. Один або кілька авторів повинні нести відповідальність в цілому за поданий для публікації матеріал - від моменту подачі до публікації статті. Авторитарний кредит повинен грунтуватися на наступному:
- істотність частини вклада в концепцію і дизайн, отри-мання даних або в аналіз і інтерпретацію результатів дослідження;
- написання статті або критичний розгляд важливості її інтелектуального змісту;
- остаточне твердження версії статті для публікації.
Автори також повинні підтвердити, що рукопис є дійсним викладенням матеріалів роботи і що ні цей рукопис, ні інші, які мають по суті аналогічний контент під їх авторством, не були опубліковані та не розглядаються для публікації в інших виданнях.
Автори рукописів, що повідомляють вихідні дані або систематичні огляди, повинні надавати доступ до заяви даних щонайменше від одного автора, частіше основного. Якщо потрібно, автори повинні бути готові надати дані і повинні бути готові в повній мірі співпрацювати в отриманні та наданні даних, на підставі яких проводиться оцінка та рецензування рукописи редактором / членами редколегії журналу.
Роль відповідального учасника.
Основний автор (або призначений відповідальний автор) буде виступати від імені всіх співавторів статті в якості основного кореспондента при листуванні з редакцією під час процесу її подання та розгляду. Якщо рукопис буде прийнята, відповідальний автор перегляне відредагований машинописний текст і зауваження рецензентів, прийме остаточне рішення щодо корекції і можливості публікації представленої рукописи в засобах масової інформації, федеральних агентствах і базах даних. Він також буде ідентифікований як відповідальний автор в опублікованій статті. Відповідальний автор несе відповідальність за подтверждленіе остаточного варіанта рукопису. Відповідальний автор несе також відповідальність за те, щоб інформація про конфлікти інтересів, була точною, актуальною і відповідала даним, наданим кожним співавтором.Відповідальний автор повинен підписати форму авторства, що підтверджує, що всі особи, які внесли істотний внесок, ідентифіковані як автори і що отримано письмовий дозвіл від кожного учасника щодо публікації представленої рукописи.
