Нові горизонти нейропротективної стратегії: краніоцеребральна гіпотермія в комбінації з застосуванням рекомбінатного еритропоетину у новонароджених з неонатальною енцефалопатією

Y. Korzhynskyy, V. Zdvizhkova, S. Laponog

Анотація


Використання терапевтичного охолодження в комбінації з лікарськими нейропротективними засобами має дуже перспективні результати в лікуванні немовлят з важкою неонатальною енцефалопатією.

Мета: оцінка ефективності комбінованого лікування гіпоксично-ішемічної енцефалопатії шляхом поєднання краніоцеребральної гіпотермії та терапії рекомбінантним ерітропоетином.

Методи: були обстежені немовлята, які народилися у період з 21.06.2008 по 14.05.2015 роки (n = 56). Дослідження проводилось на базі Житомирського обласного перинатального центру, Київського центру реабілітації дітей з органічним ураженням ЦНС з 2008 року по 2016 роки. Клініко-лабораторна характеристика пацієнтів проведено в порівняльному аспекті між двома клінічними групами: група немовлят (n = 36) з тяжкою асфіксією, які отримували краніоцеребральну гіпотермію (група А) та групою немовлят (група В) з тяжкою асфіксією, які отримували краніоцеребральну гіпотермію та рекомбінантний еритропоетин (n = 20). Діагноз та лікування проводили згідно з уніфікованим клінічним протоколом МОЗ України від 28.03.2014 року №225 «Початкова, реанімаційна і післяреанімаційна допомога новонародженим в Україні». Групу катамнестичного спостереження склали 29 дітей, яким в неонатальному періоді проведена краніоцеребральна гіпотермія; та 20 дітей, яким проведено лікування з застосуванням краніоцеребральної гіпотермії та рекомбінатного еритропоетину. Дослідження у режимі реального часу.

Результати:  

Під час нашого дослідження, застосування методу комбінованого лікування: краніоцеребральної гіпотермії та рекомбінантого еритропоетину не супроводжувалось жодними ускладненнями. Не визначено переваг у виживанні, при порівнянні групи гіпотермії та групи комбінованого лікування: гіпотермія + еритропоетин: 93,1% проти 100,0%, [RR] = 0,51, [ДІ]: 0,93 – 1,2, р = 0,33. Встановлено статистичне значуще покращення комбінованого показнику: летальність та тяжкі неврологічні розлади у групі комбінованого лікування (гіпотермія + еритропоетин) проти немовлят групи краніоцеребральної гіпотермії: 5,0% проти 31,0%, р = 0,03; [RR] = 1,37, [ДІ]: 1,06 – 1,8, р = 0,02. Визначено вірогідне збільшення виживання немовлят зі сприятливим неврологічним прогнозом у групі гіпотермія + еритропоетин проти немовлят групи краніоцеребральної гіпотермії: 95,0% проти 68,9 %, р = 0,03; [RR] = 1,40, [ДІ]: 1,06 – 1,8, р = 0,02. Виявлено тенденцію до збільшення кількості дітей без тяжких неврологічних розладів у групі гіпотермія + еритропоетин, проти немовлят групи гіпотермії: 95,0% проти 74,1%, р = 0,11, [RR] = 1,28, [ДІ]: 1,0 – 1,63, р = 0,046. Встановлено клінічно суттєве, проте невірогідне збільшення дітей без затримки психічного розвитку важкого ступеню у новонароджених групи гіпотермія + еритропоетин проти немовлят групи гіпотермії: 95,0% проти 70,4%, р = 0,059, [RR] = 1,35, [ДІ]: 1,04 – 1,76, р = 0,03.


Ключові слова


неонатальна енцефалопатія; комбіноване лікування: гіпотермія та еритропоетин

Повний текст:

PDF

Посилання


Ariaiev ML. Neonatolohiia [Neonatology]: pidruchnyk. Kyiv: ADEF-Ukraina; 2003. 754 s. (in Ukrainian).

Aryaev NL, Rozhkovskaya NN, Semenenko IV. Prakticheskaya perinatologiya [Practical perinatology]. Kiev: Zdorov’ya; 1998. 198 s. (in Russian)

Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, Dyet L, Halliday HL, Juszczak E, et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med. 2009 Oct 1;361(14):1349-58. doi: 10.1056/NEJMoa0900854.

Azzopardi D, Edwards AD. Hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2007 Mar;12(4): 303-10.

Barashnev YuI. Perinatal'naya nevrologiya [Perinatal Neurology]. Moskov: Triada–X; 2001. 638 s. (in Russian)

Demers EJ, McPherson RJ, Juul SE. Erythropoietin protects dopaminergic neurons and improves neurobehavioral outcomes in juvenile rats after neonatal hypoxia-ischemia. Pediatr Res. 2005 Aug;58(2):297-301.

Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP. Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA, et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes. Pediatr Neurol. 2005 Jan;32(1):11-7.

Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA, et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr Neurol. 2005 Jan;32(1):18-24. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2004.06.015

Elmahdy H, El-Mashad AR, El-Bahrawy H, El-Gohary T, El-Barbary A, Aly H. Human recombinant erythropoietin in asphyxia neonatorum: pilot trial. Pediatrics. 2010 May;125(5):1135-42. doi: 10.1542/peds.2009-2268.

Juul S. Erythropoietin in the central nervous system, and its use to prevent hypoxic-ischemic brain damage. Acta Paediatr Suppl. 2002;91(438):36–42.

Juul S. Recombinant erythropoietin as a neuroprotective treatment: in vitro and in vivo models. Clin Perinatol. 2004 Mar;31(1):129-42.

Juul S, McPherson RJ, Bammler TK, Wilkerson J, Beyer RP, Farin FM. Recombinant erythropoietin is neuroprotective in a novel mouse oxidative injury model. Dev Neurosci. 2008;30(4):231–42. doi: 10.1159/000110348.

Sävman K. The Brain and Resuscitation. NeoReviews [Internet] 2008 Nov [cited 2017 May 29];9(11)513-9. Available from: http://neoreviews.aappublications.org/content/8/1/e14 doi: 10.1542/neo.9-11-e513

Korzhynskyi YuS, Vaisberh YuR, Zdvyzhkova SP, Laponoh SP. Praktychni aspekty amplitudno-intehrovanoi elektroentsefalohrafii [Practical amplitude-integrated electroencephalography]. Materialy V konhresu neonatolohiv Ukrainy z mizhnar. uchastiu Aktual'ni pytannia neonatolohii; 2010 Ber 11–12; Kyiv. Kyiv; 2010. (in Ukrainian).

Korzhynskyi YuS, Vaisberh YuR, Laponoh SP. Likuval'na hipotermiia u nemovliat, narodzhenykh v asfiksii – nova era v likuvanni hipoksychno-ishemichni entsefalopatii? [Therapeutic hypothermia in infants born in asphyxia - a new era in the treatment of hypoxic-ischemic encephalopathy?] Bil', zneboliuvannia i intensyvna terapiia. 2009;4:64-71. (in Ukrainian).

Korzhynskyi YuS, Zdvyzhkova SP, Laponoh SP. Osoblyvosti elektroentsefalohrafichnykh zmin u novonarodzhenykh z vazhkoiu asfiksiieiu, yaki otrymuvaly likuval'nu kraniotserebral'nu hipotermiiu [Features electroencephalographic changes in newborns with severe asphyxia treated with therapeutic hypothermia kraniotserebralnu]. Neonatolohiia, xirurhiia ta perynatal'na medytsyna. 2011;1(2):55–61. (in Ukrainian).

Korzhynskyi YuS, Vaisberh YuR, Hoshko OI, Laponoh SP. Rol' kerovanoi hipotermii v likuvanni nemovliat, narodzhenykh v asfiksii [The role of controlled hypothermia in the treatment of babies born in asphyxia]. Materialy nauk.-prakt. konf. Dykhal'na pidtrymka novonarodzhenykh ta inshi aktual'ni pytannia neonatolohii; 2009 Zhov 1–2; L'viv. L'viv; 2010. s. 10-8. (in Ukrainian).

Korzhynskyi YuS, Zdvyzhkova SP, Laponoh SP. Otsinka nevrolohichnoho statusu nemovliat z vazhkoiu asfiksiieiu, yaki otrymaly kraniotserebral'nu hipotermiiu [Evaluation of neurological status of infants with severe asphyxia, hypothermia receiving kraniotserebralnu]. Visnyk problem biolohii i medytsyny. 2012;2(3):77-81. (in Ukrainian).

Laponoh SP. Osoblyvosti perebihu zmin temperatur u novonarodzhenykh z tiazhkoiu asfiktsiieiu pid chas seansu kraniotserebral'noi hipotermii [Peculiarities of temperature changes in infants with severe asfiktsiyeyu during a kraniotserebralnoyi hypothermia]. Medychni perspektyvy. 2011;16(2):35-42. (in Ukrainian).

Perlman JM. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury. Clin Ther. 2006 Sep;28(9):1353-65.

Rubina OS, Dobizha MV, Antonets TI, Moravska OA, Bertsun KT, Nezhyvenko TP, ta in. Pervynna reanimatsiia novonarodzhenykh z pozytsii dokazovoi medytsyny [Primary neonatal intensive care from the perspective of evidence based medicine]. Visnyk Vinnyts'koho natsional'noho universytetu. 2009;13(1/2):358-9. (in Ukrainian).

Shah PS, Beyene J, To T, Ohlsson A, Perlman M. Postasphyxial Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Neonates. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(7):729-736. doi: 10.1001/archpedi.160.7.729

Robertson CM, Finer NN, Grace MG. School performance of survivors of neonatal encephalopathy associated with birth asphyxia at term. J Pediatr. 1989 May;114(5):753-60.

Mc Pherson RJ, Juul SE. Erythropoietin (Epo) for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE). Curr Opin Pediatr. 2010. Apr;22(2):139–45. doi: 10.1097/MOP.0b013e328336eb57

Sanchez PE, Navarro FP, Fares RP, Nadam J, Georges B, Moulin C, et al. Erythropoietin receptor expression is concordant with erythropoietin but not with common beta chain expression in the rat brain throughout the life span. J Comp Neurol. 2009 Jun 1;514(4):403-14. doi: 10.1002/cne.22020.

Schelshorn DW, Schneider A, Kuschinsky W, Weber D, Krüger C, Dittgen T, et al. Expression of hemoglobin in rodent neurons. J Cereb Blood Flow Metab. 2009 Mar;29(3):585-95. doi: 10.1038/jcbfm.2008.152.

Shabalov NP. Neonatologiya [Neonatology]: ucheb. posob. V 2 t. Moskva: MEDpress-inform; 2004. T. 1. 608 s. (in Russian)

Shankaran S, Laptook A, Tyson J, Ehrenkranz RA, Bann CM, Das A, et al. Evolution of encephalopathy during whole body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2012 Apr;160(4):567-572.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.09.018.

Shunko YeIe. Natsional'ni medychni standarty likuval'no-profilaktychnoi dopomohy novonarodzhenym [National standards for medical treatment and preventive care to newborns]. Materialy nauk.-prakt. konf. Dykhal'na pidtrymka novonarodzhenykh ta inshi aktual'ni pytannia neonatolohii; 2009 Zhov 1–2; L'viv. L'viv; 2010. s. 3–4. (in Ukrainian).

Sonmez A, Kabakci B, Vardar E, Gürel D, Sönmez U, Orhan YT, et al. Erythropoietin attenuates neuronal injury and potentiates the expression of pCREB in anterior horn after transient spinal cord ischemia in rats. Surg Neurol. 2007 Sep;68(3):297-303.

Wang L, Zhang Z, Wang Y, Zhang R, Chopp M. Treatment of stroke with erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves neurological function in rats. Stroke. 2004 Jul;35(7):1732-7.

Pilot Study of Head Cooling in Preterm Infants With Hypoxic Ischemic Encephalopathy. ClinicalTrials.gov. [Internet]. 2010 [cited 2017 Mar 27]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00620711

Wu YW, Bauer LA, Ballard RA, Ferriero DM, Glidden DV, Mayock DE, et al. Erythropoietin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: safety and pharmacokinetics. Pediatrics. 2012 Oct;130(4):683-91. doi: 10.1542/peds.2012-0498.

Wu YW, Mathur AM, Chang T, McKinstry RC, Mulkey SB, Mayock DE, et al. High-Dose Erythropoietin and Hypothermia for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Phase II Trial. Pediatrics [Internet]. 2016 Jun [cited 2017 Mar 27];137(6):20160191. Available from: http://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/early/2016/04/30/peds.2016-0191.full.pdf

Zhang J, Li Y, Cui Y, Chen J, Lu M, Elias SB, et al. Erythropoietin treatment improves neurological functional recovery in EAE mice. Brain Res. 2005 Feb 9;1034(1-2):34-9.

Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, et al. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxicischemic encephalopathy. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e218-26. doi: 10.1542/peds.2008-3553.

Znamenskaya TK, Shevchenko LI, Rozova EV. Vliyanie gipoksii na razvitie ploda i novorozhdennogo [Influence of hypoxia on fetal and newborn development]. Perinatologiya i pediatriya. 2006;2:10–8. (in Russian)


Пристатейна бібліографія ГОСТ


1. Аряєв МЛ. Неонатологія: підручник. Київ: АДЕФ-Україна; 2003. 754 с.

2. Аряев НЛ, Рожковская НН, Семененко ИВ. Практическая перинатология. Киев: Здоров’я; 1998. 198 с.

3. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, Dyet L, Halliday HL, Juszczak E, et al. Moderate hypothermia to treat perinatal asphyxial encephalopathy. N Engl J Med. 2009 Oct 1;361(14):1349-58. doi: 10.1056/NEJMoa0900854.

4. Azzopardi D, Edwards AD. Hypothermia. Semin Fetal Neonatal Med. 2007 Mar;12(4): 303-10.

5. Барашнев ЮИ. Перинатальная неврология. Mосква: Триада–X; 2001. 638 с.

6. Demers EJ, McPherson RJ, Juul SE. Erythropoietin protects dopaminergic neurons and improves neurobehavioral outcomes in juvenile rats after neonatal hypoxia-ischemia. Pediatr Res.  2005 Aug;58(2):297-301.

7. Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP. Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA, et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes. Pediatr Neurol.  2005 Jan;32(1):11-7.

8.  Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP, Hulsey TC, Bass WT, Kaufman DA, et al. Moderate hypothermia in neonatal encephalopathy: safety outcomes. Pediatr Neurol. 2005 Jan;32(1):18-24. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2004.06.015

9. Elmahdy H, El-Mashad AR, El-Bahrawy H, El-Gohary T, El-Barbary A, Aly H. Human recombinant erythropoietin in asphyxia neonatorum: pilot trial. Pediatrics. 2010 May;125(5):1135-42. doi: 10.1542/peds.2009-2268. 

10. Juul S. Erythropoietin in the central nervous system, and its use to prevent hypoxic-ischemic brain damage. Acta Paediatr Suppl. 2002;91(438):36–42.

11. Juul S. Recombinant erythropoietin as a neuroprotective treatment: in vitro and in vivo models. Clin Perinatol. 2004 Mar;31(1):129-42.

12. Juul S, McPherson RJ, Bammler TK, Wilkerson J, Beyer RP, Farin FM. Recombinant erythropoietin is neuroprotective in a novel mouse oxidative injury model. Dev Neurosci. 2008;30(4):231–42. doi: 10.1159/000110348.

 13. Sävman K. The Brain and Resuscitation. NeoReviews [Internet] 2008 Nov [cited 2017 May 29];9(11)513-9. Available from: http://neoreviews.aappublications.org/content/8/1/e14 doi: 10.1542/neo.9-11-e513

14. Коржинський ЮС, Вайсберг ЮР, Здвижкова СП, Лапоног СП. Практичні аспекти амплітудно-інтегрованої електроенцефалографії. Матеріали V конгресу неонатологів України з міжнар. участю Актуальні питання неонатології; 2010 Бер 11–12; Київ. Київ; 2010.

15. Коржинський ЮС, Вайсберг ЮР, Лапоног СП. Лікувальна гіпотермія у немовлят, народжених в асфіксії – нова ера в лікуванні гіпоксично-ішемічні енцефалопатії? Біль, знеболювання і інтенсивна терапія. 2009;4:64-71.

16. Коржинський ЮС, Здвижкова СП, Лапоног СП. Особливості електроенцефалографічних змін у новонароджених з важкою асфіксією, які отримували лікувальну краніоцеребральну гіпотермію. Неонатологія, xiрургія тa перинатальна  медицина. 2011;1(2):55–61.

17. Коржинський ЮС, Вайсберг ЮР, Гошко ОІ, Лапоног СП.  Роль керованої гіпотермії в лікуванні немовлят, народжених в асфіксії. Матеріали наук.-практ. конф. Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатології; 2009 Жов 1–2; Львів. Львів; 2010. с. 10-8.

18. Коржинський ЮС, Здвижкова СП, Лапоног СП. Оцінка неврологічного статусу немовлят з важкою асфіксією, які отримали краніоцеребральну гіпотермію. Вісник проблем біології і медицини. 2012;2(3):77-81.

19. Лапоног СП. Особливості перебігу змін температур у новонароджених з тяжкою асфікцією під час сеансу краніоцеребральної гіпотермії. Медичні перспективи. 2011;16(2):35-42.

20. Perlman JM. Intervention strategies for neonatal hypoxic-ischemic cerebral injury. Clin Ther. 2006 Sep;28(9):1353-65.

21. Рубіна ОС, Добіжа МВ, Антонець ТІ, Моравська ОА, Берцун КТ, Неживенко ТП, та ін. Первинна реанімація новонароджених з позиції доказової медицини. Вісник Вінницького національного університету. 2009;13(1/2):358-9.

22. Shah PS, Beyene J, To T, Ohlsson A, Perlman M. Postasphyxial Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Neonates. Arch Pediatr Adolesc Med. 2006;160(7):729-736. doi: 10.1001/archpedi.160.7.729

23. Robertson CM, Finer NN, Grace MG. School performance of survivors of neonatal encephalopathy associated with birth asphyxia at term. J Pediatr. 1989 May;114(5):753-60.

24. Mc Pherson RJ, Juul SE. Erythropoietin (Epo) for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE). Curr Opin Pediatr. 2010. Apr;22(2):139–45. doi:  10.1097/MOP.0b013e328336eb57

25. Sanchez PE, Navarro FP, Fares RP, Nadam J, Georges B, Moulin C, et al. Erythropoietin receptor expression is concordant with erythropoietin but not with common beta chain expression in the rat brain throughout the life span. J Comp Neurol. 2009 Jun 1;514(4):403-14. doi:  10.1002/cne.22020.

26. Schelshorn DW, Schneider A, Kuschinsky W, Weber D, Krüger C, Dittgen T, et al. Expression of hemoglobin in rodent neurons. J Cereb Blood Flow Metab. 2009 Mar;29(3):585-95. doi: 10.1038/jcbfm.2008.152. 

27. Шабалов НП. Неонатология: учеб. пособ. В 2 т.  Mосква: МЕДпресс-информ; 2004. T. 1. 608 с.

28. Shankaran S, Laptook A, Tyson J, Ehrenkranz RA, Bann CM, Das A, et al. Evolution of encephalopathy during whole body hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2012 Apr;160(4):567-572.e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.09.018.

29. Шунько ЄЄ. Національні медичні стандарти лікувально-профілактичної допомоги новонародженим. Матеріали наук.-практ. конф. Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатології; 2009 Жов 1–2; Львів. Львів; 2010. с. 3–4.

30. Sonmez A, Kabakci B, Vardar E, Gürel D, Sönmez U, Orhan YT, et al.   Erythropoietin attenuates neuronal injury and potentiates the expression of pCREB in anterior horn after transient spinal cord ischemia in rats. Surg Neurol. 2007 Sep;68(3):297-303.

31. Wang L, Zhang Z, Wang Y, Zhang R, Chopp M. Treatment of stroke with erythropoietin enhances neurogenesis and angiogenesis and improves neurological function in rats. Stroke. 2004 Jul;35(7):1732-7.

32. Pilot Study of Head Cooling in Preterm Infants With Hypoxic Ischemic Encephalopathy. ClinicalTrials.gov. [Internet]. 2010 [cited 2017 Mar 27]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00620711

33. Wu YW, Bauer LA, Ballard RA, Ferriero DM, Glidden DV, Mayock DE, et al. Erythropoietin for neuroprotection in neonatal encephalopathy: safety and pharmacokinetics. Pediatrics. 2012 Oct;130(4):683-91. doi: 10.1542/peds.2012-0498.

34. Wu YW, Mathur AM,  Chang T, McKinstry RC, Mulkey SB, Mayock DE, et al. High-Dose Erythropoietin and Hypothermia for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy: A Phase II Trial. Pediatrics [Internet]. 2016 Jun [cited 2017 Mar 27];137(6):20160191. Available from: http://pediatrics.aappublications.org/content/pediatrics/early/2016/04/30/peds.2016-0191.full.pdf

35. Zhang J, Li Y, Cui Y, Chen J, Lu M, Elias SB, et al. Erythropoietin treatment improves neurological functional recovery in EAE mice. Brain Res. 2005 Feb 9;1034(1-2):34-9.

36. Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L, et al. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxicischemic encephalopathy. Pediatrics. 2009 Aug;124(2):e218-26. doi: 10.1542/peds.2008-3553.

37. Знаменская TК, Шевченко ЛИ, Розова ЕВ. Влияние гипоксии на развитие плода и новорожденного. Перинатология и педиатрия. 2006;2:10–8. 





DOI: https://doi.org/10.24061/2413-4260.VII.2.24.2017.2

Посилання

  • Поки немає зовнішніх посилань.


Copyright (c) 2017 Y. Korzhynskyy, V. Zdvizhkova, S. Laponog

Creative Commons License
Ця робота ліцензована Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Creative Commons License
Журнал «Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина» ISSN 2413-4260 (Online), ISSN 2226-1230 (Print) This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.